Рак молочної залози, ожиріння та жирова тканина - тріо з лікарськими науками високого ризику
Фредеріке Фаллоне 1, Ремі Дейдон 1, 2, Кетрін Мюллер 1 і Шарлотта Вайс 1, 2 *
1 Інститут фармакології та структурної біології, CNRS/Університет Тулузи UMR 5089, 205, Route de Narbonne, BP 64182, F-31077 Тулуза, Франція
2 Кафедра хірургії, CHU-Тулуза, Інститут університету раку Тулуза-Онкополь, 1, проспект Ірен Жоліо-Кюрі, 31059 Тулуза Седекс 9, Франція
Ожиріння сприяє розвитку раку молочної залози у жінок в постменопаузі. Це також погіршує прогноз, незалежно від менопаузального статусу. Після узагальнення даних епідеміологічних досліджень, у цьому огляді ми описуємо механізми, що беруть участь у шкідливому діалозі, що відбувається між пухлинами та сусідньою жировою тканиною молочної залози (ТАМ). Навіть якщо інші шляхи заслуговують на вивчення, підзапальний стан ТАМ, який виникає в умовах ожиріння, справді може сприяти цьому шкідливому ефекту. Ми також обговорюємо значення втрати ваги у первинній профілактиці та рецидивах раку молочної залози - рішення, яке може бути більш складним, ніж виглядає.
Ожиріння збільшує поширеність раку молочної залози після менопаузи та негативно впливає на прогноз незалежно від менопаузального статусу. Узагальнивши наявні епідеміологічні дані щодо цих асоціацій, ми покажемо, що шкідливі перешкоди встановлюються під час прогресування пухлини між раковими клітинами та навколишньою жировою тканиною молочної залози (MAT). При ожирінні хронічний підзапальний стан МАТ може посилити негативний ефект цієї перешкоди, хоча інші механізми також вимагають подальшого вивчення. Нарешті, ми обговоримо ефективність схуднення як для первинної профілактики, так і для рецидивів, стратегія, яка може бути більш складною, ніж думали спочатку.
Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.
Ожиріння - стан, який погіршує прогноз раку молочної залози та сприяє його розвитку після менопаузи
Ожиріння пов’язане із зниженням загальної виживаності пацієнта та підвищеним ризиком рецидивів незалежно від менопаузального статусу, причому відносні ризики щодо смертності виявляються вищими в період перед менопаузою [5]. Ефект "відповідь доза-реакція" спостерігається також у пацієнтів у пременопаузі, із збільшенням смертності від раку молочної залози на 18% на 5 кг/м 2 збільшення ІМТ [6]. Проте під час діагностики у пацієнтів із ожирінням спостерігаються більші пухлини та збільшення місцевої та віддаленої дисемінації [4, 5]. В одному з найбільших досліджень, опублікованих на сьогоднішній день щодо спочатку локалізованих пухлин, Ерверц та ін. показали, що ожиріння збільшує ризик метастазів через 10 років на 46% [6]. Щодо різних підтипів раку молочної залози, виявляється негативний вплив ожиріння на прогноз для RE + та/або RP + пухлин, суперечливі результати були знайдені для потрійного негативного раку молочної залози (TN) [7].
Взаємодія між жировою тканиною та пухлинами молочної залози: давайте подумаємо локально !
Ожиріння характеризується скупченням жирової тканини (ТА), при цьому жирові відкладення мають різне розташування, переважно підшкірне (TASC) та вісцеральне (TAV) [10] (→).
(→) Див. Синтез В. Лорана та ін., РС n ° 4, квітень 2014 року, сторінка 398
Серед компонентів ТА ми знаходимо здебільшого зрілі адипоцити, але також інші клітини, такі як попередники (похідні жирових клітин або ADSC, і преадипоцити), фібробласти, макрофаги та ендотеліальні клітини [10, 11]. Адипоцит, крім своєї функції резервуару енергії, також є активною ендокринною клітиною, яка секретує широкий спектр молекул (званих адипокінами), що беруть участь в енергетичному обміні, таких як лептин і адипонектин, про-цитокіни-запальні, фактори росту, хемокіни, про- -ангіогенні молекули, але також гормони та ліпіди. Цей профіль секреції змінюється в умовах ожиріння [10, 11]. При ожирінні спостерігається збільшення кількості та розміру зрілих адипоцитів та їх секреторного профілю. Інфільтрація АТ імунними клітинами (включаючи макрофаги) також сприяє хронічному субзапальному стану [11].
Для пояснення негативної ролі надмірної ваги та ожиріння при раку молочної залози було запропоновано дві основні гіпотези (не обов'язково виключні). З одного боку, ендокринна гіпотеза, яка включає циркулюючі фактори, що секретуються віддаленим TA (зокрема TAV), такі як IGF-1 (інсуліноподібний фактор росту), естрогени, лептин або адипонектин, або деякі прозапальні цитокіни (такі як інтерлейкін 6 або TNFα [фактор некрозу пухлини альфа]), або гіперінсулінемія, наслідок метаболічних ускладнень ожиріння. З іншого боку, паракринна гіпотеза, яка передбачає діалог із сусідньою жировою тканиною молочної залози (TAM). Саме цю гіпотезу ми розробимо (див. [3, 10] для огляду).
(→) Див. Синтез Е. Буаче та М.К. Ріо, РС n ° 4, квітень 2014 року, сторінка 385
Зміна організації тканин під час прогресування пухлини раку молочної залози. AT. Гістологічний зріз нормальної молочної залози, що показує велику кількість жирової тканини молочної залози, що оточує молочні залози. B. Під час прогресування пухлини відбувається порушення тканинного гомеостазу з фізичною близькістю між інвазивними пухлинними клітинами та адипоцитами (пляма еозину гематоксиліну, збільшення × 100).
Діалог між адипоцитами та раком також включає білки ECM та його ремоделювання. CAA, розташовані на інвазивному фронті, демонструють підвищену секрецію колагену VI та одного з його фрагментів - ендотрофіну, який діє як сигнальна молекула та сприяє агресивності пухлини [10, 21]. CAA також експресують MMP11 (або стромелізин 3), для якого колаген VI є субстратом і експресія якого сприяє зростанню пухлин молочної залози [10, 21].
Після тривалого контакту з пухлинними клітинами адипоцити піддаються дедиференціації, що призводить до того, що вони набувають морфологію фібробластів [22]. Ці клітини, які експресують FSP-1 (специфічний для фібробластів білок-1), і який ми назвали АПД (похідні адипоцитів фібробласти), мають усі характеристики фібробластів, пов'язаних з раком (CAF, асоційовані з раком фібробласти) і стимулюватиме інвазію пухлини (Малюнок 2).
Не слід забувати, що серед клітин ТАМ є ADSC (родоначальники похідні жирових клітин) які активуються місцево і рекрутуються пухлинами. Вони сприяють прогресуванню пухлини в пробірці і на мишачих моделях раку молочної залози [23]. Багато робіт було зосереджено на механізмах, що включають ТАМ у прогресуванні пухлини, більшість з яких підтверджено в пухлинах людини.
Посилення шкідливого діалогу між жировою тканиною та раком при ожирінні: питання запалення ?
В умовах ожиріння запальний ТАМ виділяє ГМ-КСФ, що сприяє дозріванню нейтрофілів, які будуть знаходитись головним чином у легенях для створення попередньої метастатичної ніші [29]. В межах первинної ділянки пухлини, GM-CSF, що секретується ADSCs, дозволяє вербувати імунодепресивні клітини, такі як регуляторні Т-лімфоцити, мієлоїдні супресори, а також макрофаги, створюючи середовище, сприятливе для прогресування пухлини [30]. Які аргументи безпосередньо показують значення CLS для прогнозу раку молочної залози? Вони залишаються дуже роздробленими. Лише одне дослідження показує, що наявність CLS корелює із помірним зменшенням виживання без рецидивів [25]. Однак у когорту дослідження були включені лише пацієнти з дуже запущеними пухлинами. Інше дослідження показує, що загальна виживаність знижується у пацієнтів з ХЛС, не пов’язуючи присутність цих ЗЛС із ожирінням, оскільки ІМТ не визначено [31].
Наявність CLS у ТАМ жінок, що страждають ожирінням, асоціюється із збільшенням співвідношення естрогену/андрогену в крові та тканинах молочної залози [32]. Підвищення активності ароматази в ТАМ осіб, що страждають ожирінням, внаслідок цього збільшення естрогену, можна пояснити посиленням місцевого синтезу простагландину Е2 (PGE2), який останній регулює цю активність [25]. Зауважимо, що лептин також може брати участь у посиленні ароматазної активності ТАМ [33].
Втрата ваги: не такий простий шлях.
Беручи до уваги зв’язок між ожирінням та раком молочної залози, видається цілком законним запитати, чи впливає втрата ваги за допомогою інтервенційних стратегій на появу та прогресування пухлин у первинній та вторинній профілактиці. Щодо первинної профілактики, на моделях мишей було зроблено мало роботи. Нещодавнє дослідження показує, що дієта з обмеженим вмістом калорій запобігає появі пухлин у трансгенних мишей MMTV-HER2/neu 1 [36], але ефект схуднення після збільшення ваги не виявився ефективним. Знання ще не вивчені. У чоловіків велике нерандомізоване ретроспективне дослідження передбачає, що пацієнти з важким ожирінням, які перенесли баріатричну операцію, зменшують ризик розвитку раку молочної залози після менопаузи порівняно з контрольною групою [37]. Але цим результатам частково суперечить інший мета-аналіз [38]. Тому важко зробити офіційний висновок, оскільки дослідження не є рандомізованими, вони можуть представляти проблеми зіставлення населення.
Щодо прогнозу, взаємозв'язок між втратою ваги після діагностики та змінами негативних наслідків ожиріння не ясний. Кілька аргументів можуть аргументувати негативну відповідь. У мишей, які раніше страждали ожирінням (дієтою, багатою жирами) і відновили нормальну вагу, змінивши свій раціон, агресивність пухлини після ксенотрансплантації пухлин молочної залози порівнянна з такою, що спостерігається у мишей із ожирінням, які продовжували дієту з високим вмістом жиру [39]. Слід зазначити, що епігенетичні зміни (схеми гіперметилювання) ТАМ, а також субзапальний стан зберігаються у «раніше» ожирених мишей [39]. Ожиріння може бути причиною епігенетичних змін, що спостерігаються в пухлинних клітинах, ці зміни, ймовірно, будуть зберігатися, незважаючи на втрату ваги [3]. Безумовно, слід пам’ятати, що ТА є місцем зберігання стійких забруднюючих пестицидів (СОЗ), виділення яких під час схуднення може негативно вплинути на агресивність пухлини [40].
Визначення реального впливу втрати ваги на рецидиви та загальну виживаність, безумовно, базуватиметься на результатах рандомізованих клінічних досліджень, більшість з яких перебувають у процесі включення або аналізу [41]. Хоча проведена робота на підшкірній жировій клітковині (SADT), робота, проведена у жінок із надмірною вагою або ожирінням у постменопаузі, вже дала цікаві результати, показавши, що втрата ваги на 10% була пов'язана зі зниженням експресії генів, що беруть участь у синтезі стероїдних гормонів і при запаленні [42]. Незалежно від втрати ваги, важливо пам’ятати, що фізична активність ефективно впливає на ризик рецидивів у пацієнтів із ожирінням, хворих на рак молочної залози [41].
Висновок
Гіпотеза метаболічного діалогу також пропонує цікаві клінічні перспективи, оскільки передача AGL може залучати не тільки пухлинні клітини, але й клітини імунної системи, активність яких вони модулюють. Всі ці дослідження в кінцевому підсумку повинні дати можливість запропонувати нові маркери ризику та нові терапевтичні підходи, які більше підходять для цієї підгрупи пацієнтів з агресивними раковими захворюваннями.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.
Дякую
Робота отримала фінансову підтримку від INCA (INCA PL-BIO 2016-176) для CM, від Регіональної ліги проти раку в Південних Піренеях (Комітет Лота та Верхньої Гарони) до CV та FF від Асоціації досліджень раку (CM) . Ремі Дейдон нагороджений грантом M2R - Research Year від Університетської лікарні Тулузи. Ми хотіли б подякувати Каміль Франше (Кафедра анатомопатології, IUCT-Онкополь, Тулуза) за гістологічні зрізи нормальної та пухлинної жирової тканини молочної залози.
Миша MMTV-HER2/neu - це мишача трансгенна модель канцерогенезу молочної залози, яка надмірно експресує прото-онкоген HER-2/Neu під контролем промотору MMTV (вірус пухлини молочної залози миші).
Список літератури
Список малюнків
Зміна організації тканин під час прогресування пухлини раку молочної залози. AT. Гістологічний зріз нормальної молочної залози, що показує велику кількість жирової тканини молочної залози, що оточує молочні залози. B. Під час прогресування пухлини відбувається порушення тканинного гомеостазу з фізичною близькістю між інвазивними пухлинними клітинами та адипоцитами (пляма еозину гематоксиліну, збільшення × 100).