Рак підшлункової залози - шанси вилікуватися мінімальні

Рак підшлункової залози - низький рівень виживання

Бегер, Ганс Г.; Рау, Беттіна; Gansauge, Frank; Шкіряний, Герд; Шварц, Майкл; Поч, Бертрам

предметів
Автори
Цифри та таблиці
література
Листи та коментарі
статистика

У Німеччині щороку реєструється від 11 800 до 13 500 нових випадків раку підшлункової залози (1). Середній вік початку захворювання - 68 років для чоловіків та 70 років для жінок. Вже кілька років жінки хворіють частіше, ніж чоловіки (1). Збільшення рівня захворюваності на рак підшлункової залози в промислово розвинутих країнах пояснюється ожирінням (2), збільшенням віку, курінням (4) та хронічним вживанням алкоголю (4). Епідеміологічні дослідження показують, що куріння є причиною приблизно в 30% випадків протокового раку підшлункової залози (3); Захворюваннями підшлункової залози зі значно підвищеним ризиком раку є, крім генетично обумовлених синдромів з високим рівнем карциноми в підшлунковій залозі (5), спадковий хронічний панкреатит із до 40% карцином (6) та алкогольний хронічний панкреатит з 4–6% карциномами (7) та кістозні новоутворення зі злоякісною трансформацією 20–70% (8).

Рак підшлункової залози досі невиліковний для понад 95% хворих (9). Готуючись до функції рецензента (Бегер) та в якості члена робочої групи з хірургічної терапії для підготовки рекомендацій S3 DGVS/AWMF (Рау), автори провели вибірковий огляд літератури на основі свого клінічного та наукового досвіду.

Біль
Ранніх симптомів, які вказують на рак підшлункової залози, немає. Біль у верхній частині живота, біль у спині, раптовий початок розладу цукру в крові, жовтяниця та жирний стілець та незрозуміла втрата ваги - пізні симптоми, спричинені розвиненим раком підшлункової залози.

Характерними для запущеної карциноми підшлункової залози є біль, який залежно від розташування (голови або тіла/хвоста) підшлункової залози часто має праву або ліву максимальну точку (e22). Через біль у спині багато пацієнтів отримують ортопедичну допомогу в першу чергу і часто протягом тривалого періоду часу. Біль при первинних пухлинах і рецидив карциноми спричинений розповсюдженням клітин нейротрофічної карциноми, що характерно для карциноми підшлункової залози (15) (Таблиця 5).

Це характерно для раннього поширення вздовж внутрішньо- та позапанкреатичного нервів (e23, e24). По-перше, клітини карциноми підшлункової залози інфільтрують периневрий і асоціюються з клітинами Шванна та аксонами в ендоневриї внутрішньопанкреатичних нервів. Гістологічно інфільтрації нервового сплетення поза підшлунковою залозою (plexus mesentericus superior та inferius, сплетення целіакусне та сплетення верхньої брижової артерії) виявляються у 43–72% обстежених пацієнтів (e2, e4, e24 - e27). Спорідненість клітин карциноми до розповсюдження по нервах корелює із ефектом проліферації, що стимулює нейротрофічні фактори росту. "Фактор росту нервів" та його рецептори збільшують внутрішньо- та позашлункову залозу в клітинах карциноми підшлункової залози, а також стимулюють розповсюдження клітин карциноми (e28, e29).

Оперативна терапія
Онкологічна резекція показана на I і II стадіях TNM. Видалення пухлини досягається у 10–25% хворих на рак підшлункової залози. Хірургічне радикальне видалення карциноми продовжує життя на один-три роки та покращує якість життя (20, 24, 25). Для пацієнтів з пухлиною, яка поширилася через підшлункову залозу (TNM IIB, III стадія) та клінічною підозрою на метастазування в регіонарні лімфатичні вузли, хірургічне видалення карциноми часто є паліативним; Порівняно із шунтуванням, паліативне видалення пухлини, якщо це можливо, може досягти медіани виживання від 8 до 20 місяців (e38, e39). У разі кістозних новоутворень підшлункової залози - муцинозно-кістозна неоплазія (MCN) та внутрішньопротокова папілярна, муцинозно-кістозна пухлина (IPMN) - радикальне видалення пухлини також показано для великих карцином, оскільки середній час виживання набагато довший, ніж у випадку довготривалого періоду виживання раку . Для інвазивних карцином, спричинених ІПМН, 5-річна виживаність становить від 35 до 45% (8).

Лімфатичні вузли в перипанкреатичному відділі, які збільшені в КТ або EUS, часто є, але далеко не завжди, виразом метастазування в лімфатичні вузли. Збільшені регіонарні лімфатичні вузли (стадія TNM N1) не є протипоказанням для хірургічної терапії, оскільки ці лімфатичні вузли екстирпуються за допомогою стандартизованого онкологічного видалення пухлини без збільшення ризику хірургічного втручання. Для післяопераційного визначення стадії лімфатичних вузлів потрібно видалення щонайменше 10 лімфатичних вузлів (Рисунок 1).

Резекція головки підшлункової залози, що зберігає пілор, стала на сьогоднішній день стандартною процедурою, яка пропонує перевагу повного збереження шлунка порівняно з резекцією Кауша-Уіппла. При стандартизованому розтині тканин отримують від 10 до 25 лімфатичних вузлів, а за допомогою екстенсивної техніки розтину від 20 до 50 лімфатичних вузлів.

У великих центрах смертність у лікарнях значно нижче 5% (e42 - e49) (табл. 7). Місцеві ускладнення, що вимагають повторного втручання або повторної операції, - це розрив шва при анастомозі підшлункової залози, об’ємно ефективна внутрішньочеревна кровотеча з необхідністю переливання крові та формування абсцесу в хірургічному полі. Частота повторної операції в центрах, де більше 30 операцій підшлункової залози на рік становить 3–8% (e50).

Карцинома в лівій підшлунковій залозі
У хворих на карциному в області тіла та хвоста зазвичай діагностують пухлину, яка перетнула кордон органу. Часто спостерігається інфільтрація у селезінкову вену та стінку ворітної вени та пряме ретропанкреатичне поширення. На момент діагностики у кожного другого пацієнта є метастази печінки. Проміжна ліва резекція підшлункової залози, включаючи резекцію судинної стінки та видалення селезінки та, можливо, видалення лівої надниркової залози, можлива лише у 8–15% пацієнтів (e51). Широка резекція може мати 5-річний шанс на виживання 22%, а стандартна резекція 8% (22).

Середній час виживання від 10 до 16 місяців досягається у пацієнтів із резекцією R0 з карциномою тіла/хвоста (21), (e40, e41). Пацієнти, у яких карцинома підшлункової залози залишилася в результаті кістозної неоплазії (найпоширенішою причиною є кістозна аденома слизової оболонки або пухлина ІПМН), по можливості, повинні отримувати онкологічну резекцію; Резекція R0 призводить до 5-річних шансів вижити 35–45% при муцинокистозних карциномах (8, e40, e41).

Прогноз після резекції
При резекції карциноми головки підшлункової залози, що проводиться з лікувальною метою, інфільтрати клітин карциноми виявляються по краях розрізу післяопераційно у третини пацієнтів (табл. 6). Середній час виживання після резекції R0 становить від 17 до 28 місяців; При резекції R1/R2 медіана виживання становить від 8 до 22 місяців (e50, e52 - e56). Коли Каплан-Мейєр розраховує шанси на виживання після резекції R0, 1-, 3- та 5-річна виживаність становить 80, 35 і менше 20% (20, 23, 25, e8). Однак якщо довготривалі спостереження за радикально оперованими пацієнтами використовуються як основа для оцінки прогнозу, зцілення від захворювання було задокументовано менш ніж у 2% резектованих пацієнтів після резекції R0 (9, 24). Повторення болю, спричиненого інфільтрацією нерва в метастази карциноми та лімфатичних вузлів, та локально-регіональні мікроскопічні залишки клітин пухлини є симптомами місцевого рецидиву. Це дуже часто і уникає КТ-діагностики, якщо немає широких пухлинних утворень. Причиною смерті, як правило, є не місцевий рецидив, а прогресуючі метастази в орган. Досить багато пацієнтів помирають не від прогресуючої пухлини, а від паранеопластичних синдромів.

Обмеження резекційної терапії
Екстирпація пухлини з лікувальними намірами повідомляється великими серіями від 70 до 85% (e50, e52 - e56).
Хірургічне радикальне видалення пухлини, тобто резекція R0 органу, що несе пухлину, та сусідніх лімфатичних, жирових та нервових відділів, лише відкриває шанси на загоєння пухлин на стадіях TNM I та II. Пацієнти з раком підшлункової залози розміром менше 2 см, який не просочується в лімфоїдну тканину та нерви поза підшлунковою залозою, можуть довго виживати при успішній резекції.

Перебіг визначається місцевим рецидивом, який дуже часто починається з болю, тобто рецидивом також нервової тканини. Після резекції R0, тобто повного локального видалення карциноми, перебіг часто визначається метастазами в печінці та очеревині, а не місцевим рецидивом. Пацієнти з клітинами карциноми на краю розрізу (R1) або макроскопічно лівою пухлиною (R2) не мають покращених шансів на виживання в результаті хірургічної терапії; Однак є дані, які показують, що додаткова паліативна хіміотерапія може покращити прогноз пацієнтів з резекцією R1-/R2.

Ад'ювантна хіміотерапія
Проспективні рандомізовані дослідження підтверджують значну користь для виживання, якщо радикальне видалення карциноми доповнюється ад'ювантною хіміотерапією (хіміотерапією після резекції R0) або мультимодальною ад'ювантною терапією (таблиця 8). З наявних на сьогодні даних контрольованих досліджень можна зробити висновок, що резекція пухлини та хіміотерапія мають значну користь для виживання з точки зору медіани виживання та 3- та 5-річних шансів вижити (e61 - e64), (20, 25) Таблиця 8). Міжнародне дослідження ESPAC-I, розпочате в Ульмі, показує, що хірургічна операція та хіміотерапія мають значний середній час виживання 20,1 місяця порівняно з 15 місяцями у контрольній групі (25).

Неад'ювантна радіохіміотерапія раку підшлункової залози не була визнана або встановлена через відсутність контрольованих даних про перспективне дослідження. Важливість паліативної хіміотерапії при запущеному та метастатичному раку підшлункової залози детально обговорювалась у Deutsches Drzteblatt у 2005 р. (E69).

Профілактика
Епідеміологічні дані показують, що 30% раку підшлункової залози спричинене курінням. Специфічні для тютюну канцерогени - це метилнітрозаміни, нітрозонорнікотини, поліциклічні ароматичні вуглеводні та ароматичні аміни (e66). Контроль випадків захворювання та когортні дослідження показали, що у курців сигарет на 3,3 - 9,5 років частіше розвивається рак підшлункової залози порівняно з некурящими. Курці сигарет мають на 70% підвищений ризик раку підшлункової залози порівняно з некурящими. Куріння сигарет із фільтром не зменшує ризик розвитку раку. Некуріння або відмова від куріння назавжди класифікується як профілактика раку (e67).

У хворих на алкогольний хронічний панкреатит, якщо вони одночасно є тривалими курцями, також підвищений ризик раку підшлункової залози та стравоходу. У хворих на хронічний алкогольний панкреатит хірургічне видалення пухлини на голові підшлункової залози має також профілактичний аспект. Оскільки близько 10% усіх карцином підшлункової залози розвиваються внаслідок спадкового хронічного панкреатиту та на основі сімейного генетичного розподілу, обговорюються регулярні обстеження (EUS, MDCT) кожні два-чотири роки для груп ризику у віці від 40 років (e70). Поки що немає доказів ефективності контрольних обстежень. Однак поки що лише декілька пацієнтів зазнали застосування профілактичної резекції при захворюваннях підшлункової залози з високим ризиком раку.

У пацієнтів з кістозними новоутвореннями підшлункової залози часто розвивається карцинома підшлункової залози протягом тривалого періоду. У випадку пухлин ІПМН злоякісне перетворення в протокову карциному підшлункової залози спостерігається приблизно у 60–70% пацієнтів (8). При неоплазії IPMN карцинома переважно розташована в голівці підшлункової залози. Муцинокистозні новоутворення виявляють злоякісну трансформацію приблизно в 20% випадків. Зростаючі знання про послідовні мутації генів у кістозних новоутвореннях підшлункової залози ще не дозволяють надійно прогнозувати ризик, однак досвід застосовує це при кістозних новоутвореннях розміром більше 2-3 см, особливо з відомим діагнозом (IPMN, MCN та сер. кістозна аденома [SCA]) слід проводити хірургічне видалення. Повна екстирпація кістозних новоутворень є раково-профілактичною стратегією для багатьох з цих захворювань і зараз проводиться в лікувальних центрах без хірургічної смертності. Повне видалення кістозної пухлини (IPMN, MCN) приносить пацієнтові зцілення від кістозного новоутворення та позбавлення від страху перед раком підшлункової залози (e10, e41, e68).

Конфлікт інтересів
PD Dr. Рау, Ростокський університет був учасником європейського дослідження ESPAC III. Професор Бегер - засновник та голова Німецького фонду підшлункової залози, c/o Університетська лікарня Ульма; як засновник ESPAC, він брав участь у дослідженні ESPAC-I. Інші автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів, як це визначено вказівками Міжнародного комітету редакторів медичних журналів.

Дати рукопису
подано: 20 лютого 2007 р., перероблена версія прийнята: 10 січня 2008 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Лікар. H. c. Ганс Г. Бегер
Фонд раку підшлункової залози
c/o Університетська клініка Ульм
Штайнхвельштрассе 9
89075 Ульм
Електронна адреса: [email protected]