Роль та місце аналогів GLP-1 у лікуванні діабету 2 типу - Swiss Medical Review
резюме
Сучасні методи лікування діабету 2 типу не завжди є повністю задовільними, оскільки вони не впливають на зниження ваги або покращення функції β-клітин. Аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) або агоністи рецепторів GLP-1 є перспективним терапевтичним варіантом, оскільки вони покращують глікемічний контроль, зменшують вагу приблизно на 2-3 кг/рік і забезпечують надію на стабілізацію або поліпшення β-клітини функціонують шляхом сприяння проліферації та інгібування апоптозу β-клітин. Їх застосування пацієнтам, недостатньо контрольованим комбінацією метформін-сульфонілсечовини, сприятливо порівнюється з терапією інсуліном.
Вступ
Концепція інкретинів
GLP-1 стимулює секрецію інсуліну залежно від глюкози; його інсулінотропний ефект втрачається, коли значення глюкози менше 4,5 ммоль/л. 2 Загальний інсулінотропний ефект GLP-1 та GIP відповідає приблизно за 60% інсуліну, що виділяється після їжі у людей; отже, ці гормони відіграють надзвичайно важливу роль у гомеостазі глюкози після їжі. 3 При діабеті 2 типу секреція GLP-1 та GIP є відносно нормальною на початку захворювання. З іншого боку, їх здатність стимулювати секрецію інсуліну знижується приблизно на 50% для GIP та приблизно на 30% для GLP-1 порівняно з суб'єктами, які не страждають на діабет. 4
Акції GLP-1
GLP-1 діє через рецептор, що експресується в клітинах інсуліну (β) та периферичних тканинах, таких як центральна та периферична нервова система, серце, нирки, легені та травний тракт. 1,5 Активація рецепторів GLP-1 стимулює секрецію інсуліну, а також активізує транскрипцію гена інсуліну, збільшує біосинтез інсуліну, стимулює проліферацію та виживання клітин та зменшує загибель клітин. Нарешті, GLP-1 пригнічує секрецію глюкагону, уповільнює спорожнення шлунка та посилює відчуття насичення (табл. 1). 5
Усі ефекти GLP-1 на гомеостаз глюкози, а також на відчуття ситості та β-клітинну масу викликали значний інтерес до лікування діабету типу 2. Дійсно, більшість протидіабетичних методів лікування діють шляхом збільшення секреції інсуліну (сульфонілсечовини, глініди) або периферична чутливість до інсуліну (метформін, глітазони). Але, здається, жоден з них не змінює двох найважливіших параметрів під час діабету 2 типу, ваги та прогресуючого погіршення функції β-клітин. GLP-1 завдяки своїм плейотропним ефектам, особливо щодо споживання їжі та β-клітинної маси, дає надію на довгострокове лікування цієї хвороби.
Аналоги GLP-1 або агоністи рецепторів GLP-1
Оскільки GLP-1 швидко руйнується, потрібно було розробити аналоги, стійкі до ферменту DPP4, щоб бути придатними для використання в клініці.
Ексенатид
Ліраглутид
Ліраглутид також є аналогом GLP-1, який зазнав двох модифікацій: заміщення амінокислоти в положенні 34 та зв'язування з вільною жирною кислотою, метою якої є встановлення нековалентного зв'язку ліраглутиду з альбуміном (рис. 1). 1,6 За допомогою цієї модифікації абсорбція ліраглутиду в місці ін’єкції затримується, а також нирковий кліренс. Як і ексенатид, ліраглутид необхідно вводити підшкірно; вона досягає пікових концентрацій у плазмі крові через 10-14 годин після ін'єкції, а період напіввиведення становить 11-13 годин. Його вводять як одну ін’єкцію на день. Ліраглутид знижує рівень цукру в крові натще і після їжі та HbA1c до 1,75%, одночасно викликаючи значну втрату ваги. Побічні ефекти схожі на ефекти ексенатиду і складаються з нудоти, блювоти та діареї, але, як правило, легкі та тимчасові. Гіпоглікемія рідкісна за відсутності гіпоглікемічної терапії, а антиліраглутидні антитіла спостерігаються у 9-13% пацієнтів. Повідомлялося також про рідкісні випадки панкреатиту з цією речовиною. 1.6.7
Аналоги GLP-1 тривалої дії
Потреба вводити аналог GLP-1 1-2 рази на день не сприяє дотриманню. Тому розвиток аналогів GLP-1 тривалої дії викликав значний інтерес до лікування часто безсимптомного захворювання. Ексенатид з тривалим вивільненням (LAR) був розроблений шляхом виготовлення суспензії мікросфер, що містять біорозкладаний полімер та ексенатид. Ін’єкція проводиться щотижня в дозі 2 мг. 1,6 Терапевтичний рівень, досягнутий після шести тижнів лікування, подібний до максимальних рівнів, досягнутих при одноразовому введенні 10 мкг ексенатиду. Ефективність ексенатиду LAR щодо контролю рівня глікемії перевершує екзенатид, що вводиться 2 рази на добу з подібними побічними ефектами; однак приблизно у 60-70% пацієнтів утворюються антиексенатидні антитіла, що більший відсоток, ніж при введенні двічі на день. 8 Жодного випадку гострого панкреатиту при цьому лікуванні ще не повідомлялося.
Інші довготривалі аналоги розробляються для введення раз на тиждень. Усна форма також тестується.
Яке місце займають аналоги GLP-1 у лікуванні діабету 2 типу?
В даний час добре продемонстровано, що аналоги GLP-1 покращують контроль діабету 2 типу шляхом середнього зниження HbA1c приблизно на 1%, що це зниження зберігається протягом трьох років і що воно супроводжується втратою ваги близько 2 кг/рік. Негативними моментами лікування є, з одного боку, побічні ефекти з боку травлення, які виникають особливо протягом перших трьох тижнів, необхідність підшкірних ін’єкцій та вартість (6,30 швейцарських франків на добу). У цьому контексті, як аналоги GLP-1 порівнюються з іншими методами лікування діабету другої лінії? ?
Лікування діабету 2 типу починається у переважній більшості випадків з лікування метформіном, дозу якого можна оптимізувати до 3 х 1 г/добу. Коли метформіну та адаптації до способу життя вже недостатньо, додавання сульфонілсечовини все ще залишається першим вибором. Хоча цей варіант вигідний з точки зору вартості та побічних ефектів, він не позбавлений недоліків. Найважливішим є зниження довгострокової ефективності цієї комбінованої терапії. Насправді комбінація метформіну + сульфонілсечовини дає чудові швидкі результати щодо глікемічного контролю; Проте поступове підвищення рівня цукру в крові спостерігається в середньому через дванадцять місяців після початку лікування. 8 Коли відбувається поступовий вихід із комбінованого лікування, незважаючи на відновлення гігієни та дієтичних заходів, додавання іншого терапевтичного засобу стає правилом. Ці варіанти включають глітазони, інгібітори ферменту DPP4, аналоги GLP-1 та інсулін.
Хоча порівняльних досліджень між різними речовинами дуже мало, порівняння доступних досліджень свідчить про відносно короткий термін подібної ефективності між глітазонами та аналогами GLP-1, дещо перевершує інгібітори ферменту DPP4, але нижче, ніж інсуліну. 1,6,7 Різниця між цими методами лікування полягає головним чином у комфорті прийому та у зміні ваги, коли глітазони та інсулін пов’язані із збільшенням ваги, аналоги GLP-1 із втратою ваги та інгібітори DPP4 до нейтральності ваги. Більш тривалих досліджень не вистачає для вибору найкращого варіанту лікування.
Порівняння між аналоговою терапією GLP-1 та інсуліном