SNFMI спадкові рецидивуючі лихоманки
Написали Софі Георгін-Лавіаль, Катя Станкович Стоянович, Жиль Грато, відділення внутрішніх хвороб, Національний довідковий центр амілоїдозу запального походження та сімейної середземноморської лихоманки, DHU I2B, запалення, імунопатологія, біотерапія, UPMC, Париж VI, лікарня Тенон, Париж ( Липня 2014 р.)
Що таке спадкові повторювані лихоманки ?
Це захворювання, що характеризуються появою повторних фебрильних епізодів без інфекційної причини, але пов’язаних з мутаціями генів, що беруть участь у так званому «вродженому» імунному захисті.
Ці захворювання також називають аутозапальними, оскільки вони пов’язані з наявністю запалення, яке спонтанно генерується організмом людини. Важливо не плутати їх з аутоімунними захворюваннями, найбільш відомими з яких є системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит, які пов'язані з наявністю антитіл, що виробляються так званою "адаптивною" імунною системою проти себе, і називаються аутоантитілами.
Найпоширенішими спадкоємними рецидивуючими лихоманками є сімейна середземноморська лихоманка (FMF), дефіцит мевалоната кінази (MVK), періодичний синдром, пов'язаний з рецептором фактора некрозу пухлини, TNF (TRAPS), кріопіринопатії, які пов'язані з мутаціями гена кріопірину (NLRP3) і має 3 клінічні структури: сімейну холодову кропив'янку, синдром Макла Уеллса та хронічний інфантильний неврологічний, шкірно-суглобовий синдром (CINCA), який є найрідкіснішим. Нещодавно були описані: синдром DIRA для "дефіциту антагоністів рецепторів інтерлейкіну-1" та синдром мутації NLRP12.
Ця група поступово розширилася, включаючи захворювання, що мають спільні клінічні, функціональні або генетичні характеристики з першими. Таким чином, ми приєднуємо до початкової групи захворювань із виявленими генетичними мутаціями, такими як синдром PAPA та захворювання без генетичних мутацій, відомі на сьогоднішній день, такі як синдром Шніцлера.
Скільки людей це має і до кого можна зв’язатися ?
Сімейна середземноморська лихоманка (ФМФ) є найпоширенішим спадковим аутозапальним захворюванням. За оцінками, у Франції цією хворобою уражені від 5000 до 10000 людей, переважно євреїв-сефардів, арабських Магрібських, Вірменських, Турецьких та інших країн Середземномор'я. Тому дуже рідко страждають люди, які не походять із середземноморського краю.
Інші повторювані лихоманки зустрічаються рідше, і у Франції спостерігається менше 100 випадків кожної з цих хвороб. З іншого боку, вони можуть впливати на всі популяції в усьому світі. Періодична лихоманка, пов'язана з мутаціями білка NLRP12, була описана в сім'ях з Гваделупи, а потім з Італії.
До чого вони зобов'язані ?
Ці спадкові рецидивуючі лихоманки пов’язані з мутацією генів, що кодують білки, що беруть участь у вродженому імунітеті, що може неадекватно активуватись і призвести до утворення надлишків молекул, відповідальних за лихоманку, зокрема інтерлейкіну 1b.
Хвороби можуть передаватися двома видами передачі потомству:
- аутосомно-домінантний режим, коли один мутований ген може спричинити захворювання. найчастіше один із батьків також висловлює хворобу, і ймовірність того, що хворий суб'єкт передасть хворобу своїй дитині, становить 50%.
- аутосомно-рецесивний режим, при якому для виникнення хвороби потрібні дві мутації, тому суб’єкт може розвинути його, навіть якщо його батьки здорові, але якщо кожен з них передав йому хворий ген. У цій ситуації ймовірність народження дитини із захворюванням становить 25%.
Сімейна середземноморська лихоманка найчастіше пов’язана з наявністю двох мутацій гена MEFV (MEd середземноморський FeVer).
Дефіцит мевалонат-кінази найчастіше пов’язаний з наявністю двох мутацій гена MVK.
Діагностика TRAPS вимагає наявності мутації в гені TNFRSF1A, знаючи, що існують варіанти, точне значення яких ще не встановлено чітко, наприклад R92Q.
Кріопіринопатії аутосомно-домінантних захворювань, пов’язані з різними мутаціями одного гена NRLP3 (NOD-подібний рецептор, що містить домен пірину 3).
Періодична лихоманка, пов’язана з мутаціями білка NLRP12, пов’язана, як випливає з назви, з мутаціями гена NLRP12.
Генетичний дефіцит інгібітора рецептора інтерлейкіну 1b (DIRA) - це аутосомно-рецесивне захворювання, яке починається рано в дитячому віці і успадковується від гомозиготних мутацій гена ILRN, що призводить до відсутності секреції антагоніста. Рецептор інтерлейкіну 1 (IL1RA), який зазвичай інгібує інтерлейкін 1б.
Синдром PAPA (піогенний артрит, гангренозна піодермія та вугрі) пов’язаний з мутаціями гена PSTPIP1, який кодує білок, званий CD2-BP1 (CD2-зв’язуючий білок 1).
Синдром Блау або сімейний ювенільний системний гранулематоз - це аутосомно-домінантне аутосомно-запальне захворювання, пов’язане з мутаціями гена NOD2/CARD15.
Синдром Накаджо-Нішимури іноді також називають японською періодичною лихоманкою, він близький до синдрому СВІЧКИ для "хронічного атипового нейтрофільного дерматозу з ліподистрофією та підвищеною температурою", описаного в Іспанії. У цих двох синдромах виявлено мутації гена PSMB8, який кодує субодиницю b5i імунопротеасоми.
Деякі захворювання нагадують періодичні спадкові лихоманки, але ген ще не знайдений, і їх етіопатогенез досі не зрозумілий, такі як синдром Шніцлера, хвороба Стілла, синдром асептичного абсцесу, PFAPA для "Періодична лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт та синдром аденита".
Чи заразні вони ?
Ні, бо це не інфекційні захворювання.
Чи може це бути у моїх дітей ?
Так, але ризик різниться залежно від захворювань (залежно від їх рецесивної або домінантної передачі) та походження батьків (зокрема щодо сімейної середземноморської лихоманки). У будь-якому випадку, це слід обговорити з лікарем-спеціалістом, щоб він пояснив ризики залежно від захворювання, про яке йдеться, та чоловіка/дружини.
Як писалося вище, при захворюваннях з аутосомно-домінантною передачею ймовірність того, що хворий суб'єкт передасть хворобу своїй дитині, становить 50%. У той час як при аутосомно-рецесивних захворюваннях ймовірність народження дитини із захворюванням становить 25%.
Які клінічні прояви ?
Головною характеристикою рецидивуючої аутозапальної лихоманки є перебіг спалаху або нападу. Отже, клінічні ознаки періодичні, розділені періодами, коли у пацієнта все добре. Наступні клінічні симптоми виявляються з різною частотою при всіх повторюваних спадкових аутозапальних гарячках:
- Повторення епізодів лихоманки без очевидної причини (принаймні 3, або навіть 6 епізодів у дітей) тривалістю від 1 до більше 7 днів.
- Залучення серозних оболонок (оболонок, що покривають порожнини тіла, таких як грудна клітка та живіт): відповідає за біль у грудях та біль у животі, що може навіть імітувати апендицит.
- Пошкодження суглобів з болем або почервонінням +/- набряк суглоба (артрит).
- Пошкодження м’язів: генералізований або локалізований м’язовий біль
- Шкірні напади декількох видів, але загальним пунктом є спонтанна регресія та можливість повторення під час чергового спалаху захворювання.
Інші ознаки характерні для кожної сутності та включають, наприклад:
- ЛОР-ознаки: глухота при кріопіринопатіях; фарингіт при ПФАПА
- Офтальмологічні ознаки: почервоніння очей, болючість, втрата гостроти зору при кріопіринопатіях, що відповідає кератиту, кон’юнктивіту, увеїту та ін.
- Оральні ознаки: афтоз при ФМФ, дефіцит мевалонат-кінази або PFAPA
- Неврологічні ознаки при CINCA
- Ганглії при дефіциті мевалонат-кінази та PFAPA
Що таке еволюція ?
Зокрема:
PFAPA виліковується спонтанно, як правило, до підліткового віку без наслідків.
Дефіцит мевалонат-кінази може призвести до запалення товстої кишки.
В загальному:
Коли рецидивуюча лихоманка трапляється часто і не лікується, це призводить до хронічного запалення в крові. У цьому випадку організм виробляє сироватковий білок амілоїду А (SAA). У деяких пацієнтів цей білок не розщеплюється належним чином і може відкладатися в органах і призвести до запального амілоїдозу (також званий АА-амілоїдозом). Цей амілоїдоз може вражати багато органів, включаючи нирки, травний тракт і щитовидну залозу. Відкладення, які з часом накопичуються в нирках, можуть призвести до ниркової недостатності. Щорічний аналіз сечі дозволяє перевірити наявність амілоїдозу. FMF, TRAPS і кріопіринопатії, а також рідко дефіцит мевалоната кінази мають ризик розвитку амілоїдозу.
Як ви ставите діагноз ?
Ці захворювання проявляються повторними запальними нападами, без реальної періодичності, з початком у дитячому віці найчастіше. Діагноз важкий у перші роки життя, коли співіснують переважно вірусні інфекції, які є найчастішими причинами нападів лихоманки в цьому віці.
Діагноз спадкової рецидивуючої лихоманки відповідає конкретним критеріям: суб'єкт повинен мати епізоди лихоманки обмеженої тривалості (від кількох годин до кількох днів), розділені періодами без температури. Ці епізоди будуть регулярно повторюватися місяцями чи навіть роками. Пацієнта можна попросити вести журнал лихоманки з відповідними ознаками та методами лікування, щоб зорієнтуватися.
Потім розмежування між цими рецидивуючими захворюваннями проводиться на природі локалізованих ознак, на ураженій популяції, доповнюючи генетичним аналізом.
Які додаткові обстеження необхідні ?
Можуть бути призначені тести для виключення інфекції або аутоімунного захворювання. Тоді, якщо ви підозрюєте аутозапальну хворобу, ви можете зробити прості аналізи крові, щоб виявити збільшення маркерів запалення під час спалахів, які нормалізуються поза нападами (за винятком найважчих форм. Де запалення може бути постійним, але до менш ступінь). Якщо є підозра на захворювання, при якому відомі мутації, може бути призначений генетичний аналіз. Якщо є підозра на дефіцит мевалонатокінази, патології сечі можуть бути перевірені під час рецидивів. На сьогоднішній день не існує простого біологічного тесту, який міг би становити "підпис" спадкових повторюваних лихоманок.
Чи можемо ми запобігти появі повторних спадкових лихоманок або скринінг їх ?
Оскільки це генетичні захворювання, їх не можна запобігти виникненню. Їх можна виявити, коли в сім’ях групи ризику є ранні ознаки. З іншого боку, запобігання запального амілоїдозу можна запобігти, контролюючи запалення крові за допомогою відповідних препаратів.
Чи існує якесь лікування ?
Так. Спадкові рецидивуючі лихоманки еволюціонують стрибками з більш-менш регулярним ритмом. Крім судом, більшість пацієнтів не мають симптомів.
Лікування кризи
Ці кризи матимуть значний вплив у повсякденному житті, і тому управління ними є надзвичайно важливим.
- виявити або навіть видалити фактори, що сприяють
- Анальгетики класу 1 та/або 2 у поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами. У TRAPS, MVK та PFAPA можна використовувати короткі курси кортикостероїдів.
Основні методи лікування
Вони допомагають запобігти спалахам запалення та зменшити хронічне запалення, щоб зменшити ризик амілоїдозу. Кожне захворювання має своє лікування, деякі приймають всередину, інші вводять ін’єкційно. Колхіцин є основним засобом лікування сімейної середземноморської лихоманки і є дуже ефективним.
Останніми роками з’явилися нові молекули, які називаються біотерапією. Інгібітори інтерлейкіну 1 (анакінра, канакінумаб) в основному застосовуються при кріопіринопатіях.
Чи існують інші методи лікування або заходи, які може зробити пацієнт ?
Якщо напади спровоковані стресом, пацієнт може навчитися техніці розслаблення. Якщо напади спричинені правилами, ви можете поговорити зі своїм гінекологом, щоб адаптувати контрацепцію або взяти сильні анальгетики на початку правил.
Чого ми можемо очікувати від цих процедур ?
Лікування судом зменшує тривалість болю та лихоманки. Засоби, що модифікують захворювання, дозволяють зменшити або усунути частоту нападів і, перш за все, запобігти збереженню хронічного запалення крові і тим самим запобігти появі запального амілоїдозу. Але на сьогоднішній день не існує лікування, яке могло б назавжди вилікувати ці захворювання.
Чи є побічні ефекти цих методів лікування ?
Будь-які ліки можуть викликати побічні ефекти, які залежать від типу застосовуваного лікування. Знеболюючі засоби, що застосовуються при нападах, мають мало побічних ефектів. Кортикостероїди, якщо їх давати протягом декількох тижнів, можуть спричинити збільшення ваги, остеопороз, високий кров'яний тиск, діабет. Колхіцин, який дуже ефективний при сімейній середземноморській лихоманці, іноді може викликати діарею, яка часто є тимчасовою. Його передозування (> 3 мг/добу) може призвести до серйозних ускладнень. Біотерапія (інтерлейкін-1 та інгібітори TNF альфа) викликає імунодепресію, що може збільшити сприйнятливість до інфекцій.
Чи необхідна психологічна підтримка ?
Це не обов’язково, це залежить від кожного пацієнта, його почуттів та його потреб.
Які наслідки цих захворювань для повсякденного життя (соціального, професійного, сімейного тощо) ?
Велике розмаїття існує у повсякденному житті пацієнтів, які страждають на спадкову рецидивуючу лихоманку. Деякі пацієнти, які лікуються, живуть без кризи і тому живуть абсолютно нормально, поки не забудуть хворобу, тоді як для багатьох інших час року, стрес та інші фактори можуть викликати кризи, що важко впливають на повсякденне життя. Втома є постійною у житті пацієнтів до, під час та після криз.
Кризи іноді можуть призвести до прогулів у школі чи на роботі, що повинно оцінюватися в кожному конкретному випадку.
Як слідкувати за хворобою ?
Дуже важливо регулярно спостерігатись (один-два рази на рік залежно від вашої хвороби) у спеціаліста, який звертається до вас, який може провести найбільш відповідне лікування залежно від захворювання. Важливо мати місцевого лікаря загальної практики, щоб підтримувати зв’язок зі спеціалістом і мати можливість задовольнити потреби пацієнта.
У Парижі працює лікарня для дорослих у лікарні Тенон, а в Парижі - центри для дітей у Кремлі-Бістре, Версалі та лікарні Неккера. Кореспонденти в провінціях у центрах компетенцій також доступні для передачі інформації та догляду за пацієнтами.
Які ознаки слід знати, що потребують термінової консультації? ?
Лихоманка може бути дуже високою і погано переноситься, особливо у дітей та вагітних жінок. Його потрібно опускати за допомогою парацетамолу.
Наслідки тривалого неконтрольованого запалення можуть призвести до утворення рідкісного, але серйозного ускладнення, яке називається запальний амілоїдоз, що може призвести до проблем з нирками з утворенням набряків на нижніх кінцівках.
Де дослідження? ?
Дослідження крокують за кроком, щоб краще зрозуміти механізми захворювання та знайти нові препарати для запобігання та/або лікування судом з метою покращення якості життя пацієнтів та їх виживання.
Чи існують асоціації хворих на це захворювання ?
Так, є два.
Французька асоціація сімейної середземноморської лихоманки та інших спадкових повторюваних лихоманок (AFFMF, веб-сайт: http://www.affmf.org). Ця асоціація дуже активна, а також має обліковий запис на Facebook.
Асоціація допомоги людям, які постраждали від рідкісних захворювань: синдром Макла і Уелла та CINCA (AWSD CINCA, веб-сайт: http://www.amws-cinca.eu).
Наприкінці 2012 року було видано буклет "Спадкові повторювані лихоманки" завдяки Фонду здоров'я Групи Грумама, який у 2009 році випустив свою "Колекційну надію, рідкісні хвороби", видавши тематичні книги. Посилання для ознайомлення з цією книгою: натисніть на таке посилання:
Чи можемо ми мати 100% покриття ?
Так, залежно від випадку, можна зробити запит до CPAM.