Старі наркотики, нові види застосування

Старі препарати, нові показання

Вперше опубліковано: 4 квітня 2018 р

Редакційна група: MEDICHUB MEDIA

ДВА: 10.26416/FARM.180.1.2018.1560

Анотація

Швидкий розвиток патологій, а також необхідність пошуку рішень за відносно короткий час спрямували дослідження на все більш різноманітні методи. Використання відомого препарату для різних терапевтичних показань є методом, що має безліч переваг. Використовувати молекулу, для якої вже є дані, набагато простіше порівняно з розробкою нової молекули з нуля. Вартість матеріальних ресурсів нижча, а відповідність пацієнта та лікаря відомому лікарському засобу, який використовується для нового показання, значно вища, ніж відповідність при використанні нового лікарського засобу.

Резюме

Швидка еволюція патологій у поєднанні з необхідністю виявлення рішень за відносно короткий час призвела до дослідження все більш різноманітних методів. "Повторне призначення" досліджень, тобто пошук іншого терапевтичного показання для вже відомої речовини, є таким методом з очевидними перевагами: використання молекули, про яку вже існують дані, набагато простіше порівняно з розробкою нової молекули з нуля; інвестиції в матеріальні ресурси нижчі, а відповідність пацієнтів, а також лікарів при лікуванні відомою речовиною, значно зростає порівняно з використанням нових речовин.

Відкриття нових біологічно активних молекул є повільним і дорогим процесом, який повинен враховувати як препарати, що вже перебувають у терапії на початку досліджень, так і передбачити, наскільки це можливо, еволюцію ринку протягом періоду, необхідного для розробки нового препарату. Прогнози повинні також охоплювати загальний розвиток стану здоров'я населення, що вимірюється частотою захворювань, вираженою частотою та поширеністю. Поширеним прикладом є мікробна резистентність - дедалі більше штамів бактерій стають імунітетом до наявного терапевтичного арсеналу, і лікарі можуть позбутися ліків. Крім того, підвищення стандартів безпеки у фармацевтичній промисловості змушує щорічно виводити з використання деякі ліки, хоча вони використовувались давно. Постійна оцінка співвідношення користь-ризик за допомогою кумулятивних фармакопейних досліджень може призвести до відмови від багатьох інших діючих речовин у майбутньому. Аналіз терапевтичного арсеналу, доступного для певного стану, часто виявляє відсутність відповідного рішення. На жаль, пошук нових молекулярних утворень, які пропонують рішення, є довгим, складним і дорогим процесом.

У цьому контексті, як і в багатьох інших сферах, ідея переробки все частіше виникає як рятувальне рішення. Принцип простий: винахід ліків, що застосовуються при інших хворобах, шляхом відкриття нових способів застосування захворювань, для яких немає інших рішень. Перевага очевидна і полягає у багаторічному клінічному досвіді та безлічі даних, які є під рукою дослідників, порівняно з розробкою нової молекули з нуля. Не рідко раніше відмовлені речовини повертаються до терапії для зовсім інших процедур, ніж ті, для яких вони були спочатку розроблені.

Подія, перетворена на стратегію розвитку

Речовиною, що відкрилася таким чином, є талідомід, представлений на ринку в 1957 році під назвою Contergan, із зазначенням проти безсоння, а потім як антидепресант, і показанням, проти якого він зазначив негативно, був протиблювотний засіб. У Західній Німеччині, яка продається позабіржово, вона спричинила понад 5000 випадків вад розвитку кінцівок у дітей, народжених на той час. Зв'язок між використанням талідоміду для лікування нудоти під час вагітності та тератогенними ефектами встановила Френсіс Олдхем Келсі, яка відмовилася схвалити препарат у США, оскільки вона сумнівалася в його безпеці. Незважаючи на чорну пляму, яку вона залишила у фармацевтичній історії, ця речовина значною мірою вплинула на дослідження з законодавчої точки зору, запровадивши набагато жорсткіші протоколи випробувань на речовини, включаючи тератогенні ефекти.

Випадок талідоміду багато в чому був особливим, але певно, що він змінив погляд дослідників на арсенал вже існуючих речовин. Повторне призначення досліджень, тобто пошук іншого терапевтичного показання для вже відомої речовини, привернуло увагу фармацевтичних компаній, які поширились на речовини, які вже використовуються. Можна спостерігати два стилі досліджень: один зосереджений на терапевтичній мішені, інший - на речовині, зрештою результати перетинаються. Тут ми можемо додати третю категорію, коли нове вказівку виявляється випадково. Не рідко історія показує нам, що така форма дослідження може принести більше користі, ніж складні та складні дослідження.

I. Дослідження, орієнтовані на хвороби

I.1. Тропічні хвороби

Стратегія перенаправлення широко випробовується при багатьох тропічних хворобах, які часто не мають етіологічного лікування, важливою причиною такого вибору є економічність. Оскільки ці захворювання зустрічаються в основному в бідних країнах, фармацевтичні компанії мало зацікавлені у розробці терапевтичних рішень для цієї категорії захворювань.

I.1.a. Лихоманка денге

I.1.b. малярія

Інфекційна тропічна хвороба, передана комаром Anopheles, малярією вражає країни в тропічних і субтропічних регіонах. У 2016 році, за оцінками, було оцінено 216 мільйонів випадків малярії, приблизно 500 000 смертей (4). Оскільки ще немає вакцини проти цієї хвороби, а для таких препаратів, які вже використовуються, таких як артемізинін або гідроксихлорохін, паразити розвинули стійкість, необхідно знайти інші речовини. Лікування малярії завжди було проблемою для дослідників, маючи обмежені рішення, часто неефективні або важкі для перенесення пацієнтами. Не дивно, що в цьому випадку стратегія переназначення інтенсивно вивчається. Таким чином, ідентифіковано такі антибіотики, як доксициклін, тетрациклін або кліндаміцин, які використовуються для лікування малярії, асоційованої із швидкодіючим антималярійним засобом. Інші рішення були визначені у широкій групі протипухлинних препаратів, і очікується, що клінічні випробування підтвердять очікування.

I.1.c. Сонна хвороба

Африканський трипаносомоз - або хвороба сну - ще одне паразитарне захворювання, що передається вектором, і має обмежені терапевтичні рішення. Викликається паразитом виду Trypanosoma brucei і щороку вражає близько 50 000 людей. Хоча переносники присутні виключно в Африці, європейське населення знаходиться під загрозою екзотичних подорожей та відпусток на африканському континенті. Ефлорнітин спочатку був розроблений як протипухлинний засіб і пройшов два процеси переназначення: перший раз виявився корисним при лікуванні гірсутизму, а другий раз при захворюваннях сну (5) .

I.2. рак

Якщо ми подивимося на відносно велику кількість діючих речовин, схвалених і застосовуваних клінічно для раку, ми могли б зробити висновок, що це захворювання має відповідний терапевтичний арсенал. На жаль, реальність зовсім інша. Це пов’язано з тим, що більшість протипухлинних препаратів пов’язані з дуже широким спектром побічних ефектів, і, по-друге, тому, що ми зазвичай називаємо раком, - це вражаюча кількість дуже різноманітних захворювань, морфологічно, тканинних, клітинних та молекулярних. У багатьох випадках корисність протипухлинного препарату обмежена лише кількома типами пухлин.

У цій ситуації економічні міркування повністю відрізняються від тих, що стосуються тропічних хвороб. Поширення цієї патології не враховує вік, соціальний статус, економіку чи географічне положення. В даний час це одна з провідних причин смерті у світі, де приблизно 16% світового населення вмирає від раку (6). В результаті фармацевтичні компанії вдаються до будь-якого можливого методу пошуку ефективних рішень. Незліченні речовини перевірені на протираковий ефект.

Одним із перших успішних прикладів стратегії відновлення раку був аміноглутетимід. Випадково чи ні, аміноглутетимід за своєю структурою схожий на талідомід і застосовувався як протисудомний засіб на початку 1960-х. У 1966 р. Було зареєстровано численні випадки надниркової недостатності, що призвело до відмови від терапії, але ненадовго. У 1967 р. Було виявлено, що він інгібує ароматазу, фермент, який бере участь у синтезі гормонів естрогену. Таким чином, він повертається до клініки, але як протипухлинний засіб при гормонозалежних раках молочної залози та при лікуванні гіперкортицизму.

На початку 1960-х років лікарі лікували дисульфірам у пацієнтки з раком молочної залози з метастазами в кістках, щоб відмовити їй вживати алкоголь. На подив усіх, було показано, що дисульфірам є потужним протипухлинним агентом. На жаль, від тестів відмовились, але нещодавно відновлення клінічних досліджень відбулося після того, як механізм дії був краще зрозумілий.

Дослідження цього типу продовжувались, і сприятливі ефекти у профілактиці раку також показали селективні модулятори рецепторів естрогену - тамоксифен, спочатку запроваджений як препарат для фертильності. Він затверджений з 1998 року як ліки проти рецидивів раку молочної залози. Структурний аналог, ралоксифен, був введений в терапію для лікування остеопорозу, а в 2007 році він був затверджений для профілактики раку молочної залози у жінок в постменопаузі. Аспірин також має ефективність профілактики раку, запальний процес пов'язаний з такими видами раку, як колоректальний, стравохідний, шлунковий, жовчовивідний або молочної залози, і спостережні дослідження дійшли висновку, що регулярне використання аспірину зменшило частоту цих видів раку.

Щодо досліджень щодо відкриття нових препаратів для лікування раку, їх список постійно розширюється, прямо пропорційно обсягу досліджень.

Серед класів випробуваних препаратів ми згадуємо: антипсихотичні засоби (хлорпромазин пригнічує ріст пухлин при раку печінки, гліоми, меланомі та лейкозі), антимікробні засоби (похідні артемізину, мебендазол, інтраконазол), противірусні препарати (ритонавір та інші посилений протипухлинний ефект), НПЗЗ (дослідження in vitro показали, що ібупрофен, напроксен та диклофенак діють як індуктори апоптозу та зменшують проліферацію клітин) ‌ (7), вальпроєва кислота (із показаннями при лейкемії та солідних пухлинах, крім протиепілептиків), статини (інгібування ГМГ-КоА-редуктази може мати наслідки для раку передміхурової залози та лейкемії), але метотрексат, що застосовується при гострому лейкозі, може також розширити його використання при раку молочної залози, лімфомі Ходжкіна та остеосаркома (8) .

I.3. Нейродегенеративні захворювання

Нейродегенеративні захворювання характеризуються прогресуючою дисфункцією нейронів, що супроводжується різними функціональними розладами, уражаючись у різних пропорціях когнітивними здібностями, пам’яттю, особистістю чи здатністю рухатися та координувати. Найпоширенішими нейродегенеративними захворюваннями є хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. Хоча багато досягнень покращили якість життя пацієнтів, терапевтичних рішень для зупинки еволюції деструкції нейронів дуже мало.

Нілотиніб - селективний інгібітор тирозинкінази Bcr-Abl, розроблений та застосовується для хронічного мієлоїдного лейкозу. Нещодавно було встановлено, що в малих дозах він здатний зупинити розвиток хвороби Паркінсона та полегшити її симптоми. Препарат також клінічно досліджується при інших нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера, деменція Хантінгтона та амілотрофічний склероз.

Міноциклін, тетрациклічний антибіотик, подібний до доксицикліну, продемонстрував нейропротекторну дію та пригнітив активацію міоглії при хворобі Альцгеймера. Вальпроєва кислота, яка спочатку використовувалася як протиепілептичний засіб, розширила своє застосування при біполярному розладі, при лікуванні невропатичного болю та, нещодавно, при хворобі Альцгеймера, пригнічуючи вироблення прозапальних цитокінів. Низка антигіпертензивних препаратів виявилася корисною для лікування хвороби Альцгеймера, найбільш перспективними є β-блокатор карведилол та блокатор кальцієвих каналів нілвадіпін.

II. Наркотичні дослідження - випадок з метформіном

Інсулінорезистентність, виявлена при діабеті 2 типу, також виникає при синдромі полікістозних яєчників, клінічна картина доповнюється ановуляцією, безпліддям, гіперандрогенією, з клінічними проявами нерегулярного менструального циклу, гірсутизму та вугрів. Застосування метформіну для лікування синдрому полікістозних яєчників, а також як індуктора овуляції підтверджується численними клінічними дослідженнями, які підтвердили його ефективність (16). .

Епідеміологічні дослідження на початку 2000-х років показали, що у хворих на цукровий діабет, які отримували метформін, значно знижується ризик розвитку раку порівняно з пацієнтами, які отримували інші антидіабетичні засоби (17). Це було початком інтенсивних доклінічних та клінічних досліджень наслідків метформіну для раку. Вплив цього препарату при онкологічних захворюваннях можна розділити на дві категорії: прямі та непрямі ефекти. Прямі зумовлені активацією 5'-аденозинмонофосфат-протеїнкінази (АМФК), ферменту, що відіграє важливу роль у підтримці клітинного енергетичного гомеостазу, а непрямі - через зниження рівня глюкози та інсуліну в крові.

Застосування метформіну у хворих на цукровий діабет, у яких діагностовано новоутворення, асоціюється із сприятливою реакцією на терапію та збільшенням виживаності при раку печінки, колоректального, простати, HER2 +, підшлункової залози, стравоходу та прямої кишки (13). .

З усіх цих потенційних застосувань метформіну зараз основна увага приділяється ефекту ожиріння та проти старіння (14), при цьому дослідники сподіваються розкрити еліксир молодості. Це дослідження підтверджує тенденцію останніх років, завдяки якій фармацевтичні компанії прагнуть розробити засоби для поліпшення загальної якості життя, а не лише для лікування різних захворювань.

III. Випадкові відкриття

Іпроніазид був введений для лікування туберкульозу як альтернатива ізоніазиду, діючи як інгібітор синтезу міколевої кислоти. У 1958 р. Це стане першим антидепресантом, що вводиться в терапію, пригнічуючи деградацію біогенних амінів МАО. Це революційне використання було результатом набагато покращеного настрою хворих на туберкульоз, які отримували цей препарат, порівняно з іншими туберкулостатиками.

Перші випадки ефективності пропранололу при лікуванні дитячої гемангіоми були зареєстровані в 2008 році. Двоє дітей пропранолол отримували від серцевих захворювань. У цих випадках введення цього β-блокатора показало видимий регрес гемангіоми (18) .

Дитячі гемангіоми - найпоширеніші судинні пухлини, виявлені у дітей. Частота їх захворювання становить від 4% до 10%. Дитяча гемангіома характеризується фазою проліферації, протягом якої вона швидко зростає в перші місяці життя, часто досягаючи своїх максимальних розмірів у віці дев'яти місяців. Ця фаза супроводжується фазою спонтанної інволюції, яка починається до кінця першого року життя дитини і може тривати до досягнення дитиною віку від 5 до 10 років (19). .

Патологія гемангіом чітко не з’ясована. Дослідження показують, що у фазі проліферації спостерігається дисбаланс ангіогенних факторів, збільшуючи значення фактора росту судинного ендотелію та матриксних металопротеїназ 2 і 9. У фазі регресії ці фактори зменшуються, тоді як значення антиангіогенних факторів, включаючи тканинні інгібітори матричні металопротеїнази, зростання (20) .

Більшість гемангіом є доброякісними і зникають без необхідності медикаментозного лікування. Бувають випадки, коли їх поява може загрожувати життю дитини або призвести до стійкої втрати працездатності (спотворення, пошкодження внутрішніх органів).

Існує кілька гіпотез щодо механізму дії пропранололу при патології гемангіоми: звуження судин в капілярах гемангіоми, інгібування фактора VEGF-A, як фактора росту, зниження регуляції цитокінів, з проангіогенним ефектом MMP-2, MMP-9 та IL -6 (18). У 2014 році розчин пропранололу для прийому всередину (Hemangiol®) був схвалений ЄМА за європейською процедурою для лікування гемангіоми (21) .

Не випадково, але на основі спостереження та зв’язків етіології та механізму дії, застосовується метотрексат при лікуванні позаматкової вагітності. Метотрексат - це хіміотерапевтичний антиметаболіт, який зв’язується з дигідрофолатредуктазою. Цей фермент бере участь у синтезі пуринових нуклеотидів, впливаючи тим самим на синтез sinDNA і, отже, на розмноження клітин. Метотрексат застосовується для лікування лейкозів, лімфом та карцином. Він також застосовувався для імунодепресивного ефекту при лікуванні аутоімунних захворювань, псоріазу та ревматоїдного артриту.

Пошук нових терапевтичних рішень стає дедалі більшою проблемою, в контексті якої еволюція хвороб та патогенних мікроорганізмів має більш швидкі темпи, ніж еволюція відкриття методів лікування, до якої ми додаємо суворі правила щодо розробки препарату. Ідея переназначення приділяла особливу увагу дослідників у цій галузі, приклади, наведені в цій роботі, є лише невеликою частиною досліджень, проведених до цього часу.

Нове, науково обґрунтоване терапевтичне показання до вже відомої речовини легше прийняти як компетентними органами, але особливо медичним світом та пацієнтами. Цей психологічний компонент доповнює перелік переваг вивчення старих препаратів для нових цілей.