Троє батьків та дитина

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

файлів cookie

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • ДАЗ 6/2017
  • Троє батьків та дитина

фон

Надзвичайне втручання для обходу генетичного дефекту

Мітохондрії як "проблемник"

Хто піклується про мітохондрії? Звичайно, ми знаємо, що ці органели, які, ймовірно, були захоплені як залишки бактерій первинною клітиною еукаріотів у певний момент еволюції, утворюють електростанції всіх ядерних клітин. І ми також знаємо, що мітохондрії мають власний геном і власні механізми синтезу білка. Мабуть, менш відомо, що в людській клітині налічується від 1000 до 2000 цих химерних частинок, усі вони походять виключно від матері.

Не дивно, що цілком можливо, що мітохондріальна ДНК містить мутації, які призводять до функціональних розладів в уражених мітохондріях. Як правило, такі мутації зустрічаються не у всіх мітохондріях. Однак дефектні мітохондрії передають свої мутації своєму “потомству”, оскільки вони розмножуються в наших клітинах шляхом поділу. У постраждалих людей зазвичай у клітинах є суміш нормальних та дисфункціональних мітохондрій, яка відома як гетероплазмія. Якщо відсоток дисфункціональних мітохондрій перевищує певний поріг, помилка в мітохондріальній ДНК може бути фенотипово помітною і може бути причиною інколи серйозних захворювань. Для цього понад 60 - 90% мітохондрій повинні мати мутований геном [1]. У крайньому випадку мутацією уражаються всі мітохондрії людини; тоді говорять про гомоплазму. У здорових людей усі мітохондрії однакові і не мутовані.

Все це робить вірогідним, що мітохондріальні захворювання мають бути не лише надзвичайно рідкісними (1/5000 народжень), але також надзвичайно неоднорідними як за ступенем тяжкості захворювання, так і з точки зору органів, у яких можна виявити функціональний дефіцит. Початок захворювання також дуже неоднорідний. Симптоми захворювання можуть стати очевидними вже в грудному віці, але захворювання може спалахнути лише в дитячому віці або навіть у зрілому віці. Фенотипи захворювань - це уповільнене зростання, приглухуватість, сліпота, функціональні розлади серця, печінки та нирок, вади навчання, недостатньо розвинена здатність скорочувати м’язи та інколи важкі неврологічні проблеми [2]. У постраждалих жінок, які хочуть мати дітей, виникає проблема, що передімплантаційна генетична діагностика досягла своїх меж: не можна робити надійних прогнозів щодо того, чи і наскільки сильно захворіє дитина.

Конкретна справа

Йорданські батьки, які вирішили пройти експериментальну процедуру, пройшли надзвичайний шлях страждань. Мати страждала від рідкісного генетичного дефекту мітохондрій, що призвело до розвитку синдрому Лі. Після чотирьох викиднів у 2005 році народилася дівчинка, але вона померла від хвороби у віці шести років. Ще одна дитина прожила лише вісім місяців.

Синдром Лі, який також відомий як підгостра некротизуюча енцефалопатія, може бути викликаний безліччю мутацій різних мітохондріальних, але також хромосомно кодованих генів. Варіанти терапії недоступні при захворюваннях мітохондрій. Тому намагаємось лікувати симптоми якомога краще [3].

Переживаючи страждання, пара Йорданії звернулася за порадою та допомогою до американського лікаря, який запропонував цій парі експериментальне рішення, яке неправильно називають заміною мітохондрій. Оскільки така операція була заборонена в США, лікар уникав Мексики, де терапія ні чітко дозволена, ні заборонена. 6 квітня 2016 року народився хлопчик, який нормально розвивався принаймні в перші місяці життя.

Експериментально-терапевтичний підхід

Якщо дивитись наївно, вирішенням проблеми може бути заміна мутованих мітохондрій функціонально інтактними мітохондріями (заміщення мітохондрій). Те, що це навряд чи можливо, вже можна пояснити великою кількістю мітохондрій, що містяться в клітині. Отже, повинен бути обраний альтернативний варіант. Тут ядерний геном яйцеклітини переноситься в нове середовище, яке містить функціонально цілі мітохондрії (перенесення ядерного геному).

З точки зору концепції, це звучить просто і правдоподібно. Спочатку ядро ​​здорового, анонімного донора яйцеклітини видаляється з яйцеклітини і викидається. Потім ядерний еквівалент яйцеклітини майбутньої матері вставляється в ядерну клітину донора, що енуклеюється.

Можливі два підходи (див. Рис. 1):

  • На перенесення материнського веретена (MST), ядро ​​клітини виділяється з яйцеклітини майбутньої матері на стадії метафази II мейотичного поділу разом з веретеновим апаратом і переноситься в ядерну клітину-донор яйцеклітини. Тільки тоді відбувається запліднення in vitro за допомогою сперми майбутнього батька. Здоровий на вигляд ембріон, створений таким чином, потім використовується у гормонально обумовленій майбутній матері, яка виношує плід у термін при нормальній вагітності.
  • На Передача ядра (Пронуклеарний перенос, P NT), обмін ядерним геномом відбувається лише після запліднення. Тут пронуклеуси, тобто ядра сперми та яйцеклітини, перед їх злиттям виділяють із ранньої зиготи і переносять в енуклейовану зиготу, яка утворилася після запліднення з донорської яйцеклітини зі спермою майбутнього батька.

Обидва методи принципово відрізняються тим, що перенесення ядра відбувається до і після запліднення. Або по-іншому: при передачі материнського веретена маніпулюють яйцеклітиною, а при пронуклеусі - ембріон. Йорданка перенесла материнське веретено в Мексиці.

По-іншому був випадок із подружньою парою в Україні, яка після кількох невдалих запліднень in vitro також вирішила здати яйця без будь-якого генетичного дефекту в мітохондріях. Валерій Зукін, директор київської клініки "Надія", вирішив зробити передачу пронуклеусу для пари та донора яйцеклітини - з успіхом: на початку січня народився здоровий хлопчик.

Майбутнє

Звичайно, підхід терапевта розглядається як дуже суперечливий. Багато критиків зрозуміло вважають, що донорство мітохондрій ще не було адекватно перевірено. У першої дитини, зачатої таким чином, також є невелика кількість мутованих мітохондрій, які були перенесені під час перенесення веретена. Як це вплине на дитину в довгостроковій перспективі, ще належить з’ясувати.

Також примітно, що народився хлопчик. Можна припустити, що це не випадковість, а те, що самці зиготи дуже навмисно імплантували матері. Це гарантує, що не буде нащадків дитини, які також матимуть мозаїчний генотип трьох донорів геному, оскільки лише матері успадковують мітохондрії.

Наразі процедура може бути проведена легально лише у Великобританії. Там мітохондріальна замісна терапія (МРТ) не вважається генетичним втручанням в зародкову лінію. У США комісія експертів рекомендує почекати, поки МРТ вважається генетичною маніпуляцією клітин статевої лінії - принаймні, якщо це призводить до жіночого потомства. А в Німеччині сьогоднішня правова ситуація чітко виключає схвалення цього методу.

Тож залишається з’ясувати, який досвід має Великобританія з донорством мітохондрій. Якщо процедура виявиться безпечною та успішною, можливо, не можна буде довго висловлюватися проти неї, якщо насправді є чіткі вказівки та якщо гарантується, що терапія проводиться перевіреними експертами. Постраждалі знайдуть цих експертів, і добре, що їм можна допомогти. |

[1] Амато П, Тачібана М, Спарман М, Міталіпов, С. ЕКО для трьох батьків: заміна гена для профілактики спадкових мітохондріальних захворювань. Fertil Steril 2014; 101: 31-35

[2] Дімауро С., Давідзон Г. Мітохондріальна ДНК та хвороби. Аннали медицини 2005; 37: 222-232

[3] Craven L, Elsom JL, Irving L, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM et al. Хвороба мітохондріальної ДНК: нові варіанти профілактики. Hum Mol Genet 2011; 20: R168-R174