Замісна гормональна терапія та вуглеводний ліпідний обмін

Замісна гормональна терапія може впливати на вуглеводний і ліпідний обмін. Наприклад, підвищується рівень "хорошого" холестерину ЛПВЩ у сироватці крові та зменшується ризик розвитку діабету II типу. Однак деякі ефекти на метаболізм залежать від способу застосування естрогену або вибору прогестину.

Вплив гормональної терапії на ліпідний обмін

У постменопаузальний період збільшення жиру в організмі може призвести до несприятливої зміни ліпідного профілю в сироватці 1. Частка холестерину ЛПВЩ зменшується, а частка холестерину ЛПНЩ і загального холестерину зростає на 2, 3. Взагалі, заміщення естрогену збільшує рівень холестерину ЛПВЩ і зменшує рівень ЛПНЩ і загального холестерину 4 .

Трансдермальне проти перорального застосування

Щодо впливу гормональної терапії на ліпідний обмін, існують відмінності, які залежать від типу застосування препарату. Пероральна гормональна терапія естрогенами призводить до зниження рівня холестерину ЛПНЩ та збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, а також збільшення рівня тригліцеридів у сироватці крові 3, 41. Підвищення рівня тригліцеридів вважається фактором серцево-судинного ризику; Крім того, при пероральній терапії естрогеном частинки ЛПНЩ стають меншими та щільнішими, і, отже, мають більший атерогенний потенціал 42, 43 .

Вплив на ліпідний профіль сироватки також відрізняється за формами застосування: при черезшкірному заміщенні естрадіолу було виявлено сприятливий вплив на ліпідний профіль сироватки 44, 45, 46. Порівняно із заміщенням естрогену перорально, вони трапляються більш тривалими і, як правило, більш дискретними. Однак у довгостроковій перспективі загальний холестерин та фракція ЛПНЩ можуть бути знижені. На відміну від пероральної заміни, при трансдермальному застосуванні рівень тригліцеридів не збільшується 3 .

Як плацебо-контрольоване дослідження Jensen et al. 46, при тривалому застосуванні естрадіолового гелю навіть у максимальній добовій дозі 3 мг естрадіолу рівень тригліцеридів та фракція холестерину ЛПВЩ залишаються практично постійними навіть із періодом заміщення 2 роки, тоді як загальний холестерин та фракція ЛПНЩ порівняно з плацебо були значно зменшені (рис. 1). Додавання мікронізованого прогестерону протягом 12 днів 25-денного циклу лікування не впливало на це.

Рисунок 1: Поведінка рівня ліпідів та ліпопротеїдів у сироватці крові під час лікування монотерапією естрогеном, циклічною комбінованою терапією естрогеном та прогестином та плацебо 46. Як естроген використовували естрадіоловий гель, а гестагену - мікронізований прогестерон. Середні значення та стандартні помилки наводяться у відсотковому відношенні до відповідного початкового значення. Суттєві відмінності порівняно з групою плацебо: * p 47 оцінив вісім досліджень щодо різних ефектів гормональної терапії естрадіолом або СЕЕ 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. Виявилося, що із застосуванням ЦСЄ рівень ЛПВЩ вищий, а рівень ЛПНЩ знижений. При лікуванні естрадіолом діастолічний артеріальний тиск і рівень тригліцеридів були значно нижчими, ніж у країнах ЦСЄ.

Вибір прогестину

Гестагени, які в даний час застосовуються у поєднанні із замісними дозами естрогенів у жінок у постменопаузі, як правило, призводять до зниження рівня ЛПВЩ 41, 56, 57, 58. Цей ефект, ймовірно, пов'язаний із змінами активності печінкової ліпази 59 і вважається потенційно шкідливим 60, 61, 62. Дослідження показали, що лікування лише пероральним мікронізованим прогестероном 63 або додатково до естрогенної терапії 41, 56, 64 спричиняє меншу кількість метаболізму ЛПВЩ-холестерину, ніж синтетичні гестагени, такі як MPA, NET або норгестрел.

Метаболізм вуглеводів та діабет ІІ типу, пов'язані із ЗГТ

Для профілактики діабету II типу застосовуються ті самі принципи, що і для профілактики серцево-судинних захворювань 5. Першочерговою метою лікування людей з уже існуючим діабетом є також зменшення підвищеного серцево-судинного ризику 6. Це включає коригувальні фактори, такі як рівень цукру в крові (6, але також коригування способу життя, такі як утримання від нікотину, контроль ваги, дієта та фізичні вправи.

Навіть якщо профілактика діабету II типу не була основною кінцевою точкою у більшості перспективних досліджень, великі рандомізовані контрольовані та епідеміологічні дослідження свідчать про позитивний вплив ЗГТ на гомеостаз глюкози 7, 8 (табл. 1). Незважаючи на ці результати, їх використання зазвичай не рекомендується для первинної профілактики діабету 9, 10 .

Таблиця 1: Різні результати досліджень щодо впливу гормональної терапії в клімактеричному періоді на ризик діабету ІІ типу (змінено з Mauvais-Jarvis et al. 2017) 7

У дослідженні HERS (дослідження серця та естрогену/прогестину) 27 ризик повторного діагностування діабету в ході дослідження значно зменшився на 35% 12. Зокрема, використання гормонів запобігало подальшому збільшенню рівня цукру в крові натще впродовж дослідження, що спостерігалося при застосуванні плацебо.

Так само, використання тієї ж оральної комбінації кон'югованих естрогенів кобил (ЦСЄ) та гестагену медроксипрогестерону ацетату (МРА) у дослідженні WHI значно знизило ризик діабету на 21% 21. У жінок, які надійно приймали досліджуваний препарат, значне зниження ризику діабету було більш вираженим у 33%. Загальне зниження ризику діабету в ерогеновій групі ВОІ становило 12%; у жінок із надійним вживанням гормонів, однак, значні 27% 22. В обох групах WHI знижений ризик діабету був пов'язаний із підвищеною чутливістю до інсуліну, що визначається значним зниженням рівня HOMA-IR 21, 22. Це також означало, що відповідне значне зниження рівня цукру в крові натще супроводжувалось значним зменшенням інсуліну натще 28, 29 .

Мета-аналіз 107 досліджень 2006 року показав зниження інсулінорезистентності на 13% (HOMA-IR; 95% ДІ 17,1–8,6) та зменшення вперше діагностованих випадків діабету на 30% (95% ДІ 0, 6-0,9) 3 .

Подібні спостереження були зроблені в мета-аналізі досліджень, опублікованих між 1997 і 2011 рр. Як підсумок, було підраховано, що терапія естрогеном-прогестином знизила частоту діабету типу II майже на 40%, із зниженням рівня глюкози та гемоглобіну натще -A1c дзеркало 23 .

Також у недавніх рандомізованих контрольованих дослідженнях, таких як KEEPS-14 та ELITE-дослідження 30, було виявлено зниження резистентності до інсуліну або глікованого гемоглобіну (HbA1c) у жінок у постменопаузі без діабету.

Пероральне проти трансдермального застосування

Позитивний вплив на баланс цукру в крові зафіксовано як при трансдермальному, так і при пероральному застосуванні естрогенів 3, 7, 11. Однак пероральне застосування, мабуть, дає сильніші ефекти. Імовірно, це пов’язано з ефектом першого проходження, завдяки якому відбувається краще придушення вироблення глюкози в печінці, а концентрація вільного тестостерону знижується внаслідок збільшення виробництва ГСПГ, що пов’язано з підвищеним ризиком діабету ІІ типу 7, 31, 32, 33 .

У найбільшому в даний час дослідженні (KEEPS), в якому безпосередньо порівнювали дві форми застосування, зниження резистентності до інсуліну та концентрації інсуліну в сироватці крові можна було задокументувати лише при трансдермальному застосуванні естрадіолу, а не при пероральному прийомі кон'югованих естрогенів кобил 14 . Однією з причин цього може бути менша доза ЦСЄ у дослідженні KEEPS (0,45 мг) порівняно з дослідженнями WHI та HERS.

Вибір прогестину

Більшість рандомізованих контрольованих досліджень показали, що додавання прогестагену мало послаблюючий ефект на позитивні метаболічні ефекти естрогенів 7. Однак вибір прогестагену та його дозування тут є вирішальним. Зокрема, МФК зменшує позитивний вплив естрогенів на гомеостаз глюкози 34. Дані менш чіткі для норетистерону ацетату 35, 36, 37. Він виявляється або нейтральним, або, при більш високих концентраціях, дещо послаблює естрогенний ефект. При самостійному застосуванні прогестерон не виявляв впливу на значення глюкози натще 38 та не протидіє позитивному ефекту естрогенів 39 .

Проспективне когортне дослідження E3N-EPIC також вивчало ризик діабету залежно від типу ЗГТ, включаючи різні типи гестагену 11. 63 624 жінки в постменопаузі, у яких на початку дослідження не був відомий діабет, яким на початку дослідження було від 40 до 65 років, спостерігали в середньому 10,4 року. За 663087 людських років було зафіксовано 1220 випадків нового діабету ІІ типу. Жінки, які застосовували або застосовували ЗГТ, мали значно знижений ризик діабету на 25%, коли враховували зміну ІМТ протягом дослідження. Що стосується конкретних комбінацій естроген-прогестин, однак лише трансдермальний естроген та прогестерон призвели до значного зниження ризику діабету (RR 0,67; 95% ДІ 0,54–0,84) при достатній експозиції (112 випадків у 7 725 осіб, що зазнали ризику) Жінки). Однак ніякої суттєвої різниці між різними прогестинами виявити не вдалося.

ЗГТ у жінок із раніше існуючим діабетом II типу

Замісна гормональна терапія також позитивно впливає на контроль рівня цукру в крові у жінок у постменопаузі з діабетом 7. Однак дані не такі обширні і не перевірялись протягом тривалого періоду, як це стосується жінок без діабету. Згаданий вище мета-аналіз показав зниження цукру натще на 11,5% (95% ДІ 18,0–5,1) та резистентності до інсуліну на 35,8% (HOMA-IR; 95% ДІ 51,7–19, 8) зафіксовано 3 .

Відповідно до NICE-рекомендацій Великобританії, трансдермальна ЗГТ є загальноприйнятою практикою у жінок із діабетом II типу 40 .