Жовчовивідна функція та її регуляція лікарськими науками

Рауль Пупон *, Ніколас Шіньяр, Олів'є Росмордук, Вероніка Барбу та Шанталь Хоссет *

Інсерм U.402 та кафедра гепато-гастроентерології, Медичний факультет Сент-Антуана, Університет П'єра та Марії Кюрі, Париж 6, 27, вулиця Шаліньї, 75571 Париж Седекс 12, Франція

Гепатобіліарні транспортери

Розташування основних гепатобіліарних транспортерів. У гепатоцитах ці транспортери локалізовані, з одного боку, в синусоїдальній мембрані (NTCP: Na + -таурохолат котранспортуючий поліпептид; OATP: органічні аніон-транспортуючі поліпептиди), а з іншого боку, в каналулярній мембрані, де вони забезпечити експорт жовчних кислот (AB-) та інших сполук до каналікулярного простору (рожевим кольором). BSEP: насос для експорту жовчної солі; MDR1: мультирезистентність-1 P-глікопротеїн; MRP2: білок 2, асоційований з мультирезистентністю; MDR3: мультирезистентність-3 P-глікопротеїн; ABCG5: ATP-зв'язуюча касета, підсімейство G (БІЛА), член 5 (стеролін 1); ABCG8: ATP-зв'язуюча касета, підсімейство G (БІЛА), член 8 (стеролін 2); FIC1: сімейний внутрішньопечінковий холестаз 1; PE: фосфатидилетаноламін; PS: фосфатидилсерин; OC +: органічні катіони; PL: фосфоліпіди; ОА-: органічні аніони; GSH: глутатіон. Показана лише апікальна мембрана холангіоцитів, яка обмежує просвіт жовчної протоки (зеленим кольором). AE2: аніон обмінника ізоформи 2; ASBT: апікальний натрієзалежний транспортер жовчної солі; CFTR: трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу.

Всі ці білки, конститутивно експресовані гепатоцитами або холангіоцитами, зазнають регуляції, зокрема транскрипційної, під контролем ядерних рецепторів, лігандами яких є жовчні кислоти, оксистероли, вітамін А та його похідні та ксенобіотики.

Регуляція ядерними рецепторами

Основними ядерними рецепторами, що беруть участь у гомеостазі холестерину та жовчних кислот, а також у виведенні ксенобіотиків, є FXR (рецептор фарнезоїду X), PXR (рецептор прегнану X), виділений у мишей, гомологом людини є SXR (стероїд і ксенобіотичний рецептор), CAR (конститутивний рецептор андростану) та LXR альфа та бета (рецептор X печінки) [2].

Ліганди FXR - це жовчні кислоти, зокрема хенодезоксихолева кислота. Малюнок 2 схематизує роль FXR у гомеостазі жовчних кислот. Зв'язування FXR з його лігандом призводить до зменшення експресії NTCP і CYP7A1 та CYP8B1, кодируючих відповідно 7 альфа- та 12 альфа-гідроксилазу, відповідальну в гепатоциті за синтез жовчних кислот із холестерину. FXR також спричинює підвищену транскрипцію генів, що кодують білки BSEP, MRP2 та MDR3. Тому FXR є головним регулятором концентрації внутрішньогепатоцитів жовчних кислот. Функцію FXR можна уточнити за допомогою мишей, чий ген, що кодує цей фактор транскрипції, був анульований. У цих мишей відбувається накопичення жовчних кислот у печінці та крові. Це накопичення стає більш вираженим з віком і поступово призводить до пошкодження печінки, яке стає важким, якщо мишей годують дієтою, збагаченою холевою кислотою [3].

Регуляція біліарного гомеостазу ядерним рецептором FXR. У гепатоцитах зв'язування FXR зі своїм лігандом, жовчною кислотою (AB), призводить до зниження регуляції NTCP (Na + -таурохолату, що транспортує поліпептид) і CYP7A1 і CYP8B1, ферментів, відповідальних за синтез жовчних кислот з холестерину, і позитивна транскрипційна регуляція BSEP (насос для експорту жовчної солі). В ентероцитах зв'язування FXR з жовчною кислотою (АВ) призводить до позитивної транскрипційної регуляції IBABP (білка, що зв'язує жовчну кислоту з клубової кишки), інтрацитоплазматичного партнера ASBT (апікально-натрієвого залежного транспортера жовчної солі), необхідного для кишкового всмоктування жовчні кислоти за ASBT. Таким чином, результатом регуляції за допомогою FXR є зменшення накопичення жовчних кислот у гепатоциті та в просвіті кишечника.

SXR/PXR, зі свого боку, мають основні ліганди певні ксенобіотики, зокрема рифампіцин та гідрофобні жовчні кислоти, такі як літохолат. Основними генами-мішенями PXR є CYP3A4 та MRP2. CYP3A4 відповідає за гідроксилювання - а отже і елімінацію - гідрофобних жовчних кислот. Миші з відключеним геном PXR не здатні метаболізувати низку ліків і розвивати важке ураження печінки через відсутність детоксикації літохолевої кислоти. Таким чином, PXR, як і FXR, відіграє фізіологічну захисну роль від надлишку жовчних кислот у клітинах печінки [4, 5].

Що стосується CAR, це рецептор ксенобіотиків, основними функціями яких є регулювання метаболізму білірубіну та ксенобіотиків. Основними генами-мішенями гепатоцитів CAR є ті, що кодують цитохроми P450, 2B, 2C, 3A та 4A. CAR також індукує експресію всіх білків, що беруть участь у кліренсі білірубіну. CAR активується високим рівнем внутрішньогепатоцитарного білірубіну. Іншими словами, білірубін індукує власний кліренс. Індукція цитохрому P450 за допомогою CAR є, в принципі, захисною реакцією на деякі ксенобіотики [5].

Нарешті, LXR являє собою клас ядерних рецепторів, що активуються оксистеролами. LXR альфа та бета регулюють експресію генів, що беруть участь у ліпідному гомеостазі. LXR експресується не тільки в печінці, але і в інших тканинах, особливо в макрофагах, де оксистероли присутні внаслідок інтерналізації окислених ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) або вироблення in situ з холестерину. Цільовими генами печінки LXR є CYP7A1, ABCG5, ABCG8 (фактори, що беруть участь у транспорті холестерину з гепатоциту до канальця, в регуляції травного всмоктування холестерину та у витіканні холестерину з макрофагів). Миші, чий ген LXR був анульований (LXR альфа та LXR бета), у яких печінка накопичує холестерин, можуть розвинути цироз за механізмом, який ще недостатньо вивчений [6].

Патофізіологія жовчовивідних захворювань

Регуляція та адаптація гепатобіліарних транспортерів в експериментальних або набутих холестазах у людини

Змінюється експресія транспортерів жовчі при холестатичних захворюваннях, що можна вважати захисним механізмом [12–15]. Що стосується базолатеральних транспортерів, то зниження експресії NTCP спостерігається при всіх формах холестазу, що призводить до зменшення поглинання жовчних кислот. Що стосується каналулярних транспортерів, виявлено, що експресія MDR1 збільшується при холестатичних захворюваннях. В експериментальних моделях експресія MDR3 в печінці збільшена, тоді як експресія BSEP та MRP2 мало змінена. Що стосується кишкових транспортерів, попередні дослідження вказують на те, що експресія MRP2 підвищена, а MDR1 знижена в кишечнику після холестазу шляхом перев'язки ділянки головної жовчної протоки у щурів. Зміни в ASBT, що забезпечує реабсорбцію жовчної кислоти, суперечливі, але жовчні кислоти посилюють експресію IBAP (білка, що зв’язує жовчну кислоту з клубовою кишкою), білка, що зв’язує жовчні кислоти всередині організму.

Механізми адаптаційної регуляції переносників жовчі становлять нову тему, що викликає очевидний інтерес, оскільки їх знання відкривають шлях до медичних методів лікування, адаптованих до кожної ситуації. Агоністи білка FXR підвищують експресію BSEP, MRP2 та MDR3 і вже продемонстрували свою ефективність на різних експериментальних моделях холестазу [12]. Урсодезоксихолева кислота та рифампіцин, ліганди SXR, мають сприятливу дію при холестатичних захворюваннях, припускаючи, що цей фактор транскрипції або його модифікації можуть відігравати певну роль у клінічній експресії цих захворювань.

Висновки

Сучасні знання про метаболічні шляхи та переносники, від яких залежить жовчна секреція, дає змогу краще зрозуміти патофізіологію генетичних або набутих жовчних захворювань. Регуляція різними ядерними рецепторами, перев’язаними жовчними кислотами, є центром механізмів адаптації, що захищають організм від шкідливих наслідків холестазу. Терапевтичні стратегії, що розглядаються в даний час, мають на меті стимулювати ці механізми адаптації, яких спонтанно недостатньо для запобігання прогресуванню жовчних захворювань.

Список літератури

Янсен П.Л. Від класичної фізіології жовчі до клонованих транспортерів. Semin Liver Dis 2000; 20: 245–50. [Google Scholar]
Карпен С.Й. Ядерна рецепторна регуляція функції печінки. J Hepatol 2002; 36: 832–50. [Google Scholar]
Sinal CJ, Tohkin M, Miyata M, et al. Цілеспрямоване порушення ядерного рецептора FXR/BAR погіршує гомеостаз жовчних кислот та ліпідів. Клітина 2000; 102: 731–44. [Google Scholar]
Xie W, Radominska-Pandya A, Shi Y, et al. Суттєва роль ядерних рецепторів SXR/PXR у детоксикації холестатичних жовчних кислот. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 3375–80. [Google Scholar]
Xie W, Yeuh MF, Radominska-Pandya A, et al. Контроль метаболізму стероїдів, гему та канцерогену за допомогою ядерних рецепторів прегнану Х та конститутивних рецепторів андростану. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 4150–55. [Google Scholar]
Peet DJ, Turley SD, Ma W, et al. Обмін холестерину та жовчних кислот порушений у мишей, у яких відсутній ядерний рецептор оксистеролу LXR альфа. Клітина 1998 р .; 93: 693–704. [Google Scholar]
Jacquemin E, Hadchouel M. Генетичні основи прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу. J Hepatol 1999; 31: 377–81. [Google Scholar]
Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle PY та ін. Мутація гена ABCB4, пов'язана з жовчнокам'яною хворобою у дорослих. Гастроентерологія 2003; 125: 452–9. [Google Scholar]
Dray-Charier N, Paul A, Scoazec JY та ін. Експресія трансмембранного регулятора провідності мультицистозу дельта F508 білка та пов'язаних з ним транспортних властивостей хлоридів в епітелії жовчного міхура у хворих на муковісцидоз. Гепатологія 1999; 29: 1624–34. [Google Scholar]
Girodon E, Sternberg D, Chazouilleres O, et al. Дефекти гена трансмембранного провідності муковісцидозу (CFTR) у пацієнтів зі склерозуючим холангітом. J Hepatol 2002; 37: 192–7. [Google Scholar]
Fouassier L, Kinnman N, Lefevre B, et al. Внесок mrp2 у зміни канальцевого утворення жовчі антагоністом ендотеліну бозентаном. J Hepatol 2002; 37: 184–91. [Google Scholar]
Liu Y, Binz J, Numerick MJ та ін. Гепатопротекція агоністом рецептора фарнезоїду X GW4064 на моделях внутрішньо- та позапечінкового холестазу щурів. J Clin Invest 2003; 112: 1678–87. [Google Scholar]
Lee J, Boyer JL. Молекулярні зміни в механізмах транспорту гепатоцитів при набутих холестатичних розладах печінки. Semin Liver Dis 2000; 20: 373–84. [Google Scholar]
Lee J, Azzaroli F, Wang L, et al. Адаптивна регуляція транспортування жовчної солі в нирках та печінці при обструктивному холестазі щурів. Гастроентерологія 2001; 121: 1473–84. [Google Scholar]
Kojima H, Nies AT, Konig J, et al. Зміни в експресії та локалізації гепатоцелюлярних транспортерів та радіксину при первинному біліарному цирозі. J Hepatol 2003; 39: 3702–5. [Google Scholar]

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.