Зниження метаболічного ризику, пов’язаного з ожирінням, шляхом модуляції впливу кортизолу в тканинах
резюме
11-β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (11HSD1) - це фермент, який бере участь у перетворенні кортизону в кортизол, особливо в печінці та жировій тканині. Він може бути залучений до патофізіології абдомінального ожиріння, центрального компонента метаболічного синдрому, ситуації, подібної до синдрому Кушинга. На основі результатів, отриманих на мишах, інгібування цього ферменту може бути корисним за рахунок зниження рівня цукру в крові, резистентності до інсуліну та дисліпідемії. Синтетичні інгібітори 11HSD1 знаходяться в стадії розробки, що заохочує попередні результати у тварин, а нещодавно і у людей. Ці селективні інгібітори можуть представляти інноваційний підхід у фармакологічному лікуванні ожиріння, метаболічного синдрому та діабету 2 типу.
Вступ
11HSD1, основоположні принципи
11HSD1 бере участь у перетворенні кортизону (неактивного) в кортизол (активного) (рис. 1). Цей фермент закріплюється в ендоплазматичній сітці поряд з гексозо-6-фосфатдегідрогеназою (H6PDH), що забезпечує йому НАДФН, необхідний кофактор для його знижувальної активності. 6 Рівень кортизолу в сироватці крові демонструє значні щоденні коливання. Навпаки, кортизон циркулює з більш стабільною швидкістю; тому він постійно доступний для внутрішньоклітинної трансформації в кортизол. 11HSD1 дозволяє дорецепторну регуляцію активності глюкокортикоїдів (ГХ), як це існує для інших гормонів (тестостерон/дигідротестостерон, тироксин/трийодтиронін). Таким чином, вплив тканин на ГХ змінюється локально, незалежно від варіацій кортизолу в плазмі нікетера. 3
Поширення 11HSD1 є повсюдним, але зазвичай виявляється в тканинах-мішенях ГХ; До них належать, зокрема, печінка та жирова тканина, які відіграють ключову роль у регуляції обміну речовин (рис. 1). 3 У жировій тканині 11HSD1, мабуть, відіграє важливу роль у процесі диференціювання клітин та переході від стану преадипоцитів до адипоцитів. 7-9
Регуляція цього ферменту здійснюється головним чином шляхом контролю його експресії. Однак посттранскрипційне регулювання вдосконалено за допомогою H6PDH, згаданого вище. 5 Це могло б вплинути на активність 11HSD1, модулюючи його постачання кофактором (NADPH). Інші фактори, що беруть участь у регуляції 11HSD1, складаються із запальних, гормональних та харчових факторів. 3,9,10 Цікаво, що дієта може відігравати роль у регуляції 11HSD1, можливо, за допомогою модуляції активності H6PDH. Нарешті, були перевірені різні класи препаратів, що використовуються для лікування того чи іншого компонента метаболічного синдрому. Сюди входять фібрати, тіазолідиндіони та метформін, які, як видається, знижують активність 11HSD1, хоча і різною мірою. 12.13
Обґрунтування інтересу до 11HSD1
Дослідження гризунів
Підшлункова залоза є місцем виробництва двох основних гормонів, які регулюють рівень цукру в крові, інсуліну та глюкагону. Інше дослідження, знову проведене на мишах, досліджувало розташування, експресію та активність 11HSD1 у підшлунковій залозі. 18 Присутність 11HSD1 виявляється в тканинах підшлункової залози і, точніше, в α-клітинах, де фермент регулює секрецію глюкагону. Крім того, спостерігали паракринний вплив 11HSD1 на секрецію інсуліну β-клітинами. Тому, здається, 11HSD1 міг брати участь у патогенезі діабету 2 типу через функціональне порушення острівців Лангерганса підшлункової залози. Тому це дослідження підкреслює потенційну терапевтичну користь інгібіторів 11HSD1 для лікування діабету 2 типу.
На мишах тестували різні фармакологічні інгібітори 11HSD1. Хороші результати були отримані щодо кількох аспектів "метаболічного синдрому", зокрема тих, що впливають на метаболізм вуглеводів, таких як рівень цукру в крові та інсулінемія, а також щодо холестеринемії. 13 Лікування в поєднанні з молекулами, які вже використовуються для лікування діабету, є цікавою можливістю. У цій перспективі може існувати взаємодоповнення між інгібітором 11HSD1 та тіазолідиндіоном (глітазон). 19
Нещодавнє дослідження, проведене цього разу на собаках, показало, що фармакологічне пригнічення 11HSD1 здатне частково блокувати вироблення печінкової глюкози, особливо коли це стимулюється дефіцитом інсуліну. 20 Результати цієї моделі на тваринах тому підтверджують потенціал цього типу підходу до лікування гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу.
Дослідження у чоловіків
Експериментальні дані
Дослідження, проведене серед популяції людей із ожирінням та хворих на цукровий діабет, продемонструвало зниження активності 11HSD1 у пацієнтів із ожирінням, які не страждають на цукровий діабет, тоді як у пацієнтів з діабетом, що страждають ожирінням, активність не знижується, а навіть збільшується. 22 Зниження активності 11HSD1 за наявності ожиріння може бути захисним механізмом, що запобігає переходу суб’єкта у діабет типу 2. Невдача цього процесу поступово призведе до діабету 2 типу та порушень метаболізму. 14
В даний час досить складно зробити чіткі висновки з різних досліджень, проведених на людях, оскільки опубліковані результати далекі від суперечливих. Однак мало сумнівів у тому, що активність 11HSD1 порушується при наявності ожиріння та/або діабету типу 2. Це, на додаток до даних про тварин, обговорених раніше, є достатнім для мотивації галузі. Фармацевтична промисловість робить 11HSD1 а потенційна мішень при лікуванні метаболічного синдрому та діабету типу 2. 23,24
Фармакологічне інгібування 11HSD1
Перші інгібітори, випробувані на людях, були неселективними щодо 11HSD1. Так було з карбеноксолоном, старим препаратом від виразкової хвороби. 25,26 Хоча ця молекула проявляє інгібуючі властивості щодо цього ферменту, результати розчаровують через недостатню ефективність метаболізму в поєднанні з побічними ефектами, подібними до мінералокортикоїдів, 25,26 через відсутність селективності щодо 11HSD1 (також інгібування 11HSD2 при нирковий рівень). 2.14
Короткий зміст метаболічних ефектів, отриманих за допомогою селективного інгібітора 11HSD1, INCB 013739, у двох клінічних випробуваннях у пацієнтів з діабетом 2 типу
Нові хімічні суб'єкти все ще перебувають на ранній стадії ідентифікації та/або доклінічного розвитку. 27,31 Однак дорога все ще буде довгою і, мабуть, усипаною багатьма підводними каменями, перш ніж будь-який із цих нових специфічних інгібіторів 11HSD1 зможе одного дня бути використаним у клініці.
Інші терапевтичні перспективи
ГК є повсюдними гормонами як за функцією, так і за розподілом, а фермент 11HSD1 також присутній у багатьох тканинах. 32 Логічно, що інтерес, викликаний 11HSD1 до області ожиріння, породив надію серед дослідників використовувати інгібітори 11HSD1 при інших патологіях. До них належать, зокрема, старечий та кортикостероїд-індукований остеопороз, глаукома, віковий спад когнітивних функцій або деякі запальні захворювання.
11HSD1 був ідентифікований в кістці за допомогою імуногістохімії, імовірно, що призводить до місцевого синтезу ГХ. 33 Однак активність ферменту, як видається, зростає з віком. Тому ми розуміємо, що інгібування 11HSD1 може впливати на старечий остеопороз, а також, як можна було б очікувати, на остеопороз, що виникає під час тривалої терапії кортикостероїдами.
Глаукома, стан, при якому підвищується очний тиск, також є станом, при якому дослідники ставлять під сумнів можливість лікування інгібітором 11HSD1. Насправді спостерігалось, що карбеноксолон, погано селективний інгібітор 11HSD1, знижує очний тиск. Крім того, кортизол міститься у водянистій воді у концентрації, яка в десять разів перевищує кортизон, що свідчить про активність 11HSD1-подібної редуктази в оці. 33
ГХ беруть участь у різних функціях головного мозку (нейромедіація, поділ нейронів, метаболізм клітин). Крім того, здається, надлишок ГК шкідливий для емоційних та когнітивних функцій пацієнта. Результати у гризунів та людей показують підвищений рівень ГХ у віковому зниженні когнітивних функцій. 23,34 Проводяться дослідження для оцінки можливої ролі ГХ у порушенні когнітивних функцій, що спостерігаються при старінні або кортикостероїдній терапії. Отже, 23,34 інгібітори 11HSD1 можуть представляти інноваційний терапевтичний варіант.
Нарешті, запальний артрит, індукований у щурів, призводить до надмірної активності 11HSD1 в синовіальній рідині, що відкриває потенційний шлях для використання інгібіторів 11HSD1, більш селективних, ніж карбеноксолон, який нещодавно застосовувався в цій медицині. Експериментальна модель. 35 Тому можливо, що інгібітори 11HSD1 можуть одного дня бути протестовані при лікуванні деяких запальних, суглобових або травних захворювань, наприклад.
Висновок
Дивовижна подібність між синдромом Кушинга, станом гіперкортицизму та метаболічним синдромом, асоційованим з абдомінальним ожирінням, спонукала до значних сучасних досліджень 11HSD1, ферменту, який перетворює неактивний кортизон в метаболічно активний кортизол на рівні тканини. Проведені дослідження аргументують дисфункцію 11HSD1 в різних тканинах, що беруть участь в метаболізмі вуглеводів та ліпідів, зокрема жировій тканині та печінці, у осіб із ожирінням та/або діабетиків типу 2. Інгібування 11HSD1, ферменту, який модулює місцевий вплив ГХ, тому представляє абсолютно інноваційний підхід у лікуванні ожиріння та його метаболічних ускладнень. Кілька фармацевтичних компаній перебувають у процесі розробки специфічного інгібітора 11HSD1. Перші дані, які ми маємо, хоча й досі дуже попередні, обнадійливі. Якщо вони підтвердяться, інгібітори 11HSD1 можуть увійти до терапевтичного арсеналу ожиріння та супутнього метаболічного синдрому, але, можливо, стати новим класом пероральних антидіабетиків. ■
Практичні наслідки
> Альтернативою при лікуванні ожиріння може бути боротьба не із зайвою вагою як такою, а скоріше з порушенням функції адипоцитів "адипосопатією"
> Фенотип абдомінального ожиріння та його метаболічні ускладнення мають подібність із синдромом Кушинга
> За відсутності системного гіперкортицизму, дослідження звернулися до можливості локального гіперкортицизму (оментальний кушинг)
> Фермент 11-β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (11HSDI), який локально перетворює неактивний кортизон в активний кортизол, виявляє зміни у своїй активності у пацієнтів із ожирінням або діабетиків 2 типу.
> Після експериментів на тваринах в даний час проводяться клінічні випробування із селективними інгібіторами 11HSD1 у пацієнтів із ожирінням та/або діабетиків типу 2, з перспективними першими результатами
Бібліографія
Анотація
Фермент 11-β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (11HSD1) сприяє місцевому перетворенню кортизону в кортизол, особливо в печінці та жировій тканині. Це може зіграти певну роль у патофізіології абдомінального ожиріння та метаболічному синдромі, обидва виявляючи деяку подібність із синдромом Кушинга. Враховуючи експериментальні результати, отримані на гризунах, інгібування цього ферменту може мати сприятливі метаболічні ефекти із значним зниженням рівня глюкози в плазмі крові, резистентності до інсуліну та дисліпідемії. В даний час розробляються синтетичні інгібітори 11HSD1 із обнадійливими попередніми результатами, спочатку у тварин, а нещодавно і у людей. Селективні інгібітори 11HSD1 найближчим часом можуть представляти інноваційний підхід у фармакологічному лікуванні ожиріння, метаболічного синдрому та діабету 2 типу.