Арильний вуглеводневий рецептор, молекулярний зв’язок між їжею та імунітетом Ліки та науки

вуглеводневий

  • На початок сторінки
  • Кишковий імунітет: .
  • AhR та .
  • Визнання .
  • Регулювання .
  • Конфлікт інтересів
  • Список літератури
  • Список малюнків

Арильний вуглеводневий рецептор, молекулярний зв'язок між їжею та імунітетом

Арильний вуглеводневий рецептор, молекулярний зв'язок між дієтою та імунітетом

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Uniklinik Freiburg, Hermann-Herder-Strasse 11, D-79102 Freiburg, Німеччина

В останні роки дослідження імунної системи слизових оболонок кишечника знову зацікавлені. Довгий час імунологи прагнули вирішити механізм розпізнавання імунною системою "Я", за визначенням нешкідливим, і "не Я" патогенного. Зовсім недавно вони зосередилися на розумінні того, як це розпізнавання контролюється в кишечнику. Щодня кишкові імунні клітини контактують і розпізнають безліч молекул, отриманих з їжею та мікробною флорою, не виявляючи запалення. Це передбачає коеволюцію природних бактеріальної флори та клітин-господарів, особливо імунних клітин, протягом тисячоліть до спільного мутуалізму в кишечнику. Цей процес набагато важливіший, оскільки будь-який дисбаланс у цьому мутуалізмі пов'язаний із виникненням інфекцій, хронічних запальних захворювань та раку [1].

Кишковий імунітет: роль клітин, що індукують лімфоїдну тканину, та клітин NKR + RORγt +

Імунна система кишечника складається з імунних клітин, частина з яких знаходиться в лімфоїдній тканині, а інша частина розпорошена по всьому кишечнику. (Фігура 1).

Відсутність AhR індукує глибокі зміни кишкового гомеостазу. У кишечнику внутрішньоепітеліальні лімфоцити (IEL), а також RORγt + ILC відіграють важливу роль у підтримці гомеостазу. Коли фактор транскрипції AhR генетично анульований, кількість RORγt + ILC та IEL падає, що призводить до відсутності утворення лімфоїдних тканин, таких як криптопатчі (CP) та ізольованих лімфоїдних фолікулів (FLI). IL-22 - це цитокін, який секретується клітинами RORγt + ILC та IEL. Цей цитокін важливий для модуляції реакцій тканин у стаціонарному стані або під час запальних епізодів. У тканинах кишечника IL-22 індукує в клітинах-мішенях секрецію антимікробних пептидів (AP) та білків, що беруть участь у утворенні слизу. Він також захищає ці клітини від апоптозу та стимулює їх проліферацію, захищаючи таким чином тканини. У разі пошкодження AhR мікробіом також буде модифікований із збільшенням популяції бактерій та підвищеною чутливістю до патогенних інфекцій.

У кишковому епітелії описано кілька типів лімфоцитів, головним чином Т-лімфоцитів, TCR γδ; ці інтраепітеліальні лімфоцити (ІЕЛ) відіграють важливу роль у захисті епітелію від патогенних мікроорганізмів та підтримці клітин епітелію.

AhR та модуляція кишкової імунної системи

Рецептор арильних вуглеводнів (AhR: арильний вуглеводневий рецептор) є високозбереженим фактором транскрипції. На відміну від широко описаної ролі у відповіді на токсини навколишнього середовища, її роль в імунній системі слизової не є чітко визначеною.

AhR експресується в багатьох тканинах. Однак рівень його експресії порівняно низький у більшості лімфоцитів, і лише прозапальні Th17 T-лімфоцити експресують високий рівень AhR, що сприяє їх диференціації та секреції IL-22 [5, 6].

Вже кілька років наша лабораторія працює над характеристикою кишкових клітин RORγt + ILC. Ми помітили, що вони також виражають високий рівень AhR. Щоб зрозуміти його важливість, ми проаналізували мишей, які генетично втратили чинність гена AhR. У цих мишей кількість RORγt + ILC помітно зменшується, і не відбувається утворення криптопатчі ані ізольованих лімфоїдних фолікулів [7]. Специфічне виснаження AhR у клітинах, що експресують RORγt, дозволило показати, що цей фактор мав внутрішній вплив на постнатальну проліферацію клітин RORγt + ILC, але не впливав на їх розвиток [7].

Паралельно з нашою роботою англійська команда також розглядала роль AhR в IEL. Кількість IEL різко зменшується у мишей, дефіцитних для AhR [8], і, як ми вже описували для клітин RORγt + ILC, AhR діє на IEL, хоча не відіграє жодної ролі у їх розвитку. Таким чином, у цих двох дослідженнях AhR, здається, контролює виживання RORγt + ILC та IEL [7, 8].

Аналіз змін, пов’язаних з відсутністю AhR, показав, що RORγt + ILC, як лімфоцити Th17 і T γδ, більше не можуть виробляти IL-22 в нормальних кількостях [6–8]. Це призводить до зменшення вироблення антимікробних пептидів кишковим епітелієм і, як результат, збільшення кількості бактерій у тонкому кишечнику (особливо бактерій роду Bacteroids) (Фігура 1) [8], а також підвищена схильність до зараження C. rodentium і розвиток коліту, викликаного введенням у питну воду солі сульфату натрію декстрану (DSS) (мишача модель коліту) [7, 8].

Розпізнавання харчових компонентів за AhR

Залежність LTi та IEL від агоністів AhR з часом. Під час ембріогенезу клітини, що індукують лімфоїдну тканину (LTi), індукують розвиток лімфатичних вузлів (GL) та пластир Пейєра (PP). Цей етап не залежить від функції фактора транскрипції AhR (червоний). Після народження LTi беруть участь у розвитку кишкових лімфоїдних фолікулів (FLI). Саме в цей період, перш ніж кишечник колонізується бактеріальною мікрофлорою, агоністи AhR відіграють важливу роль у виживанні та проліферації LTi, а отже, і в нормальному утворенні лімфоїдних фолікулів. Цікаво, що ІЕЛ виявляються чутливими до присутності агоністів AhR з часом, незалежно від присутності мікробної флори (зелений).

Гени-мішені AhR до кінця не відомі. Однак ми показали, що Kit - рецептор SCF (фактор стовбурових клітин) - який експресується на RORγt + ILC, є безпосередньою мішенню AhR і, ймовірно, бере участь у підтримці резервуару клітин RORγt + ILC. Дійсно, сигнальний шлях Кіта бере участь у проліферації та зростанні клітин [7]. Однак ген (и), що регулюються AhR та беруть участь у виживанні інтраепітеліальних лімфоцитів, ще залишається визначити.

Нещодавно нова стаття підтвердила наші результати щодо ролі AhR у RORγt + ILC [9]. Дослідження зосереджено, зокрема, на клітинах NKR + RORγt +, кількість яких дуже низька у мишей з дефіцитом AhR. Однак несподівано в цьому дослідженні не було виявлено зв'язку між рецептором AhR у цих клітинах та компонентами їжі [9]. Ми пропонуємо два пояснення цього результату: По-перше, їжа, яка використовується в цьому дослідженні, містить соєву олію, яка містить агоністи AhR. По-друге, дієта, використана в цьому дослідженні, була на дорослих мишах. Однак, якщо утворюються лімфоїдні фолікули, дієта, бідна агоністами AhR, не має наслідків.

Регуляція кишкового імунітету за допомогою харчового компонента

Вперше наша робота та робота іншої команди підкреслюють важливість дієти для розвитку кишкової лімфоїдної тканини та підтримання кишкового гомеостазу [7, 8]. Наше дослідження показує, що продукти гідролізу глюкозинолатів призводять до постнатального розширення клітин RORγt + ILC, необхідного для утворення кишкових лімфоїдних фолікулів та важливих гравців кишкового гомеостазу. Цікаво, що також вважається, що глюкозинолати також відіграють важливу роль у імунітеті рослин, що свідчить про збережену еволюційну функцію на шляхах імунного захисту [7], як пропонують в цьому випуску Ан-Руксандра Карвуніс та Матія Дрезе (→) [11]. Таким чином, клітини RORγt + ILC та IEL відіграють важливу та доповнюючу роль у гомеостазі кишечника, і кожна з цих популяцій здатна реагувати на присутність агоністів AhR у раціоні.

Однак є ще кілька питань без відповіді.

Більшість отриманих результатів були у мишей з дефіцитом AhR, у яких функції RORγt + ILC та IEL були відсутні. Тому необхідно буде визначити відносну частку цих популяцій у гомеостазі кишечника. Експерименти специфічного виснаження AhR в клітинах, що експресують RORγt або RAG1 (ген, що активує рекомбінацію), на жаль, націлені як на Т-лімфоцити, так і на RORγt + ILC [7, 10]. У моделі зараження C. rodentium, однак нам вдалося безпосередньо показати суттєву роль AhR у RORγt + ILC, оскільки індукований імунітет проти цієї інфекції включає Т-лімфоцити лише через кілька тижнів зараження [7].

Гени, регульовані AhR, також можуть бути різними залежно від вивченої популяції клітин.

Цікаво, що дієти, бідні агоністами AhR, по-різному діють на RORγt + ILC та IEL [7, 8]. Походження, а отже і природа їжі, яку дають мишам, може пояснити ці відмінності.

Також важливим є пошук альтернативних агоністів у дієті. Чи змінює їх природа активність AhR? Чи тоді транскрибовані гени регулюються інакше? Майбутнє лікування запальних захворювань кишечника, безумовно, з’явиться на основі наших кращих знань про агоністи AhR та нашого розуміння їх функції на кишковий імунітет.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Saleh M, Trinchieri G. Вроджені імунні механізми коліту та асоційованого з колітом раку прямої кишки. Nat Rev Immunol 2011; 11: 9–20. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Морта А, Діфенбах А. Вроджені лімфоцити, що експресують рецептори клітин-кілерів: більше, ніж просто NK-клітини. Cell Mol Life Sci 2011; 68: 3541–3555. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Vonarbourg C, Mortha A, Bui VL, et al. Регульована експресія ядерного рецептора rorgammat надає різні функціональні долі експресуючий рецептор NK-клітини rorgammat + вроджені лімфоцити. Імунітет 2010; 33: 736–751. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Sonnenberg GF, Fouser LA, Artis D. Прикордонний патруль: регуляція імунітету, запалення та гомеостазу тканин на бар'єрних поверхнях за допомогою IL-22. Nat Immunol 2011; 12: 383–390. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Martin B, Hirota K, Cua DJ та ін. Т-клітини гаммадельти, що продукують інтерлейкін-17, вибірково розширюються у відповідь на продукти патогенів та екологічні сигнали. Імунітет 2009; 31: 321–330. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Veldhoen M, Hirota K, Westendorf AM, et al. Арильний вуглеводневий рецептор пов'язує опосередкований TH17-аутоімунітет з токсинами навколишнього середовища. Природа 2008; 453: 106–109. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S, et al. Природні ліганди арильних вуглеводневих рецепторів контролюють органогенез кишкових лімфоїдних фолікулів. Наука 2011; 334: 1561–1565. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Li Y, Innocentin S, Withers DR та ін. Екзогенні подразники підтримують інтраепітеліальні лімфоцити завдяки активації рецепторів арильних вуглеводнів. Клітина 2011; 147: 629–640. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Lee JS, Cella M, McDonald KG та ін. AHR керує розвитком клітин ILC22 кишечника та постнатальних лімфоїдних тканин шляхом, залежним від Notch та незалежним від нього. Nat Immunol 2011; 13: 144–151. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Yang Q, Saenz SA, Zlotoff DA та ін. Передовий край: Природні клітини-помічники походять від лімфоїдних родоначальників. J Immunol 2011; 187: 5505–5509. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Carvunis AR, Dreze M. Фактори вірулентності орієнтовані на ключові білки інтерактома господаря. Med Sci (Париж) 2012; 28: 237–239. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Відсутність AhR індукує глибокі зміни кишкового гомеостазу. У кишечнику внутрішньоепітеліальні лімфоцити (IEL), а також RORγt + ILC відіграють важливу роль у підтримці гомеостазу. Коли фактор транскрипції AhR генетично анульований, кількість RORγt + ILC та IEL падає, що призводить до відсутності утворення лімфоїдних тканин, таких як криптопатчі (CP) та ізольованих лімфоїдних фолікулів (FLI). IL-22 - це цитокін, який секретується клітинами RORγt + ILC та IEL. Цей цитокін важливий для модуляції реакцій тканин у стаціонарному стані або під час запальних епізодів. У тканинах кишечника IL-22 індукує в клітинах-мішенях секрецію антимікробних пептидів (AP) та білків, що беруть участь у утворенні слизу. Він також захищає ці клітини від апоптозу та стимулює їх проліферацію, захищаючи таким чином тканини. У разі пошкодження AhR мікробіом також буде модифікований із збільшенням популяції бактерій та підвищеною чутливістю до патогенних інфекцій.

Залежність LTi та IEL від агоністів AhR з часом. Під час ембріогенезу клітини, що індукують лімфоїдну тканину (LTi), індукують розвиток лімфатичних вузлів (GL) та пластир Пейєра (PP). Цей етап не залежить від функції фактора транскрипції AhR (червоний). Після народження LTi беруть участь у розвитку кишкових лімфоїдних фолікулів (FLI). Саме в цей період, перш ніж кишечник колонізується бактеріальною мікрофлорою, агоністи AhR відіграють важливу роль у виживанні та проліферації LTi, а отже, і в нормальному утворенні лімфоїдних фолікулів. Цікаво, що ІЕЛ виявляються чутливими до присутності агоністів AhR з часом, незалежно від присутності мікробної флори (зелений).

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.