Факти про ALD
Автори: Марк Енгелен, доктор медичних наук, доктор філософії, Рейчел Зальцман, Д.В.М. (CSO, The Stop ALD Foundation) та доктор філософії Стефан Кемп.
Переклад Проф. Альфрід Кольшюттер, Гамбург, 21 квітня 2017 року
визначення
Адренолейкодистрофія (АЛД) - серйозне прогресуюче генетичне захворювання, яке пошкоджує надниркові залози, спинний мозок та білу речовину нервової системи. Вперше він був визнаний в 1923 році і спочатку називався хворобою Шильдера або суданофільною лейкодистрофією. У 1970 році був введений термін адренолейкодистрофія. "Адрено" відноситься до надниркових залоз (glandulae adrenales); «Лейко» відноситься до білої речовини мозку, а «дистрофія» означає порушення росту чи розвитку. Хвороба не має нічого спільного з адренолейкодистрофією новонароджених, яка є розладом спектру Зеллвегера.
біохімія
ALD - це спадковий метаболічний розлад, при якому порушення в роботі певної ферментної системи призводить до накопичення дуже довголанцюгових жирних кислот (VLCFA) у всіх тканинах організму. Ці спеціальні жирні кислоти (VLCFA) пошкоджують клітини та тканини. З незрозумілих причин найбільше страждають головний мозок, спинний мозок, яєчка та наднирники. У центральній нервовій системі накопичення VLCFA в кінцевому підсумку призводить до руйнування мієлінових оболонок (мієліну), які оточують нервові волокна, і до відповідних неврологічних розладів. VLCFA також пошкоджує клітини надниркових залоз, викликаючи тим самим хворобу Аддісона (надниркова недостатність).
Ілюстрація 1: Дуже довголанцюгові жирні кислоти (VLCFA), які накопичуються в ALD, в основному створюються в клітинах шляхом подовження довголанцюгових жирних кислот. Для того, щоб ретельно утримувати існуючу кількість VLCFA в рівновазі, VLCFA також потрібно знову розбити. VLCFA може бути розщеплений лише в пероксисомах. Пероксисоми містяться у всіх клітинах організму, крім еритроцитів. ALD виникає в результаті мутації гена ABCD1, який відповідає за вироблення білка ALD (ALDP). ALDP функціонує як транспортер VLCFA з цитозолю в пероксисому. Усі ферменти, які можуть розщеплювати VLCFA, присутні в пероксисомах, але VLCFA не може туди потрапити.
Епідеміологія
ALD зустрічається у всьому світі і не обмежується жодною певною етнічною групою чи регіоном. Загальна захворюваність на АЛД становить приблизно 1 з 15 000 новонароджених.
генетика
ALD - це статеве спадкове захворювання, що означає, що ген ALD (його офіційна назва ABCD1) знаходиться в Х-хромосомі. У чоловіків є X-хромосома і Y-хромосома (XY; малюнок 2). Якщо батько несе дефектний ген ALD, другої захисної Х-хромосоми немає; тому він отримує ALD. Жінки мають дві Х-хромосоми (ХХ; рис. 2). Жінок, які несуть дефектний ген, зазвичай називали "носіями", оскільки вважалося, що лише у невеликої частини таких жінок симптоми захворювання будуть розвиватися. Однак з тих пір стало ясно, що це не так (див. Нижче та Жінки з АЛД сторінка). Симптоми у жінок дещо слабкіші, ніж у чоловіків, але у 80% жінок з АЛД з часом розвиваються симптоми. Отже, термін "перевізник ALD" вводить в оману і більше не повинен використовуватися. Найбільш вірогідним поясненням того, що жінки хворіють на більш легку форму захворювання, є наявність нормального гена ABCD1 в іншій їхній Х-хромосомі. Вважається, що наявність клітин із здоровим геном ABCD1 захищає жінок з АЛД від розвитку мозкової форми АЛД (церебральної АЛД).
Малюнок 2 (зліва): Якщо жінка є носієм АЛД, прогноз для будь-якого новонародженого такий: якщо дитина є дочкою, ймовірність становить 50%, що дочка є носієм АЛД, і 50%, що вона не страждає. Якщо дитина хлопчик, імовірність становить 50% того, що у хлопчика є АЛД, і 50%, що він не страждає. (Правильно): Якщо у чоловіка із статевою спадковою хворобою, як ALD, є діти, то всі його сини нормальні (він завжди успадковує свою синочку Y синові), але вся його дочка є носіями (він успадковує свою єдину дефектну Х-хромосому до його дочки).
Клінічний перебіг
У пацієнтів з АЛД симптоми при народженні відсутні. У хлопчиків першим проявом, як правило, є надниркова недостатність, яка може виникнути в грудному віці. У зрілому віці мієлопатія (захворювання спинного мозку) зустрічається у чоловіків. У пацієнтів з АЛД чоловічої статі може розвинутися прогресуюча церебральна демієлінізація (церебральна АЛД) як у дитинстві, так і у зрілому віці. Церебральна АЛД може бути початковим проявом АЛД або може виникати на додаток до надниркової недостатності та/або мієлопатії (рис. 3). Також страждають жінки з АЛД, а не лише носіями дефекту гена АЛД, оскільки у понад 80% з них до 60 років з’являються симптоми та симптоми, пов’язані з мієлопатією. Надзвичайна недостатність надниркових залоз та церебральна демієлінізація, навпаки, рідко зустрічаються у жінок з АЛД.
Малюнок 3: Клінічний спектр ALD у чоловіків. У пацієнтів з АЛД відсутні симптоми при народженні. Кольорові смуги вказують віковий діапазон початку надниркової недостатності (синя смужка), мієлопатії (рожева смужка) та мозкової АЛД (сіра смужка). Надниркова недостатність може початися вже у віці 5 місяців. Хронічна прогресуюча мієлопатія завжди виникає у чоловіків у зрілому віці. Церебральна АЛД може виникнути в будь-якому віці; наймолодший відомий пацієнт мав 3 роки. Первинний дефект гена ALD та накопичення VLCFA (дуже довгих ланцюгів жирних кислот) у тканинах призводять до надниркової недостатності та мієлопатії (загальновідомої як адреномієлоневропатія або АМН). Церебральний АЛД, швидше за все, викликаний взаємодією первинного дефекту гена АЛД із комбінацією поки що невідомих тригерів з навколишнього середовища та/або генетичних факторів. Важливо знати, що пацієнти з наднирковою недостатністю та/або мієлопатією завжди піддаються ризику розвитку церебральної АЛД.
Надниркова недостатність (або навіть криза Аддісона, що загрожує життю), може бути першим симптомом АЛД у хлопчиків та чоловіків за роки чи навіть десятиліття до початку неврологічних симптомів. Дослідження у неврологічно безсимптомних хлопчиків з АЛД показало, що 80% з них мали порушення функції надниркових залоз навіть на момент діагностики АЛД. Найпоширенішими ознаками надниркової недостатності є хронічна або тривала втома, м’язова слабкість, відсутність апетиту, втрата ваги, біль у животі та незрозуміле випадання. Інші симптоми включають нудоту, діарею, низький кров'яний тиск (який ще більше падає, коли людина встає), дратівливість та депресію, потребу в солоній їжі, низький рівень цукру в крові, головний біль або пітливість. У постраждалих людей може (але не обов’язково) спостерігатися підвищена пігментація шкіри через надмірну секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ).
Мієлопатія: Практично у всіх пацієнтів чоловічої статі з АЛД, які досягли зрілого віку, розвивається мієлопатія, як правило, у віці від 20 до 40 років. Симптоми обмежуються спинним і периферичним нервами. Спочатку неврологічний розлад прогресує повільно. Діагноз ALD рідко ставлять протягом перших 3-5 років після появи неврологічних симптомів, якщо в родині не виявлено інших випадків ALD. У пацієнта розвивається повільно прогресуючий розлад ходи через скутість і слабкість ніг. Також може спостерігатися дисфункція сечового міхура з позивами до сечовипускання та прогресуванням до повного нетримання сечі. Всі симптоми прогресують протягом років або десятиліть, і більшість пацієнтів втрачають ходьбу без допомоги п’ятого-шостого десятиліть життя.
Адреномієлоневропатія (АМН): термін АМН відноситься до пацієнтів чоловічої статі з поєднанням надниркової недостатності та мієлопатії.
Жінки з АЛД: Як і при деяких Х-зчеплених захворюваннях, спочатку вважалося, що жінки, що несуть дефектний ген ALD, залишатимуться безсимптомними. Однак тепер стало ясно, що ця думка не відповідає дійсності. Насправді, більше ніж у 80% жінок з АЛД симптоми розвиваються до 60 років (див. Сторінку «Жінки з АЛД»). Повну публікацію, що описує висновки та симптоми у жінок з АЛД, можна переглянути та завантажити (у форматі PDF). Загалом, неврологічні симптоми з’являються пізніше у жінок, ніж у чоловіків з мієлопатією; як правило, це відбувається у віці 40-50 років. Прогресування захворювання, як правило, відбувається повільніше, ніж у чоловіків. Примітно, що, на відміну від чоловіків, нетримання калу є поширеною скаргою жінок з АЛД. Слід зазначити, що мієлопатія у жінок з АЛД часто трактується неправильно як розсіяний склероз. Як надниркова недостатність, так і церебральна АЛД дуже рідко зустрічаються у жінок, кожна страждає менше одного відсотка. (Детальніше див. На сторінці Жінки з АЛД.).
Лабораторні дослідження
ALD діагностується за допомогою простого аналізу крові, який вимірює дуже довголанцюгові жирні кислоти (VLCFA). Цей тест є надійним у чоловіків і широко прийнятий як високоточний метод діагностики АЛД у чоловіків будь-якого віку. Однак у жінок цей тест показує нормальний рівень VLCFA в крові в 20% і, отже, може призвести до "помилково негативного" результату. У таких випадках ДНК-тест дає чіткі результати. Цей тест дозволяє жінкам з ALD бути правильно ідентифікованими шляхом виявлення мутацій гена ALD, і нормальний результат цього тесту дасть жінці впевненість, що вона не є носієм дефектного гена ALD.
Скринінг новонароджених
Рання діагностика АЛД може врятувати життя, оскільки скринінг новонароджених проспективно реєструє виникнення надниркової недостатності та церебральної АЛД. Розроблено тест на скринінг новонароджених. Він може бути використаний для визначення підвищеного рівня VLCFA (у формі C26: 0-лізофосфатидилхоліну) у сухих зразках крові. 30 грудня 2013 року штат Нью-Йорк розпочав скринінг новонароджених на АЛД. У лютому 2016 року ALD було внесено до офіційного списку рекомендованих захворювань для скринінгу новонароджених у США. З тих пір більше США та інші країни розпочали скринінгові програми або ініціювали процеси додавання ALD до своїх існуючих скринінгових програм. Подробиці та останню інформацію про скринінг новонароджених на АЛД можна знайти на сторінці "Скринінг новонароджених".
дослідження
У світі проводяться великі дослідження щодо АЛД. У 1993 році ген ALD був ідентифікований спільними зусиллями лікарів Патріка Обруга та Жана-Луї Манделя з Франції та Уго Мозера з США. Це відкрило двері для подальшого вивчення. Дослідницька діяльність дотримується ряду вказівок для того, щоб пояснити такі фундаментальні питання, як: «Яким чином підвищений рівень VLCFA призводить до руйнування мієліну?» Або «Чому у одного пацієнта розвивається церебральна АЛД, а у іншого (хто навіть є братом Пацієнт) отримує мієлопатію пізніше в житті? ".
лікування
В даний час лікувального лікування АЛД не існує.
Замісна гормональна терапія стероїдами надниркових залоз: У більшості пацієнтів з ALD чоловічої статі розвивається надниркова недостатність. Надниркова недостатність часто є першою ознакою АЛД: одне глибоке дослідження показало, що у 80% хлопчиків з АЛД, які все ще не мали неврологічних симптомів і були виявлені за допомогою обширних сімейних обстежень, до чотирьох років мали надниркову недостатність. Для цих пацієнтів гормонозамісна терапія стероїдами надниркових залоз є надзвичайно важливою і може врятувати життя, але успішна терапія надниркової недостатності не впливає на неврологічні симптоми.
Не існує лікувального лікування мієлопатії, яка вражає 85% всіх пацієнтів з АЛД (обидві статі разом).
Дієтичне лікування: Оскільки VLCFA токсичні для мієліну, надниркових залоз та яєчок, робилися різні спроби знизити концентрацію VLCFA у плазмі крові. Зниження споживання VLCFA лише з їжею не впливає на рівень VLCFA у плазмі.
Олія Лоренцо: VLCFA в основному синтезуються шляхом розширення ланцюга коротших жирних кислот. У лабораторії додавання мононенасичених жирних кислот до середовища культури клітин фібробластів ALD нормалізує концентрацію VLCFA. Це пояснюється тим, що ферменти, необхідні для синтезу VLCFA, однакові для мононенасичених жирних кислот, як і для насичених жирних кислот. Однак спорідненість цих ферментів до мононенасичених жирних кислот вища. З цього спостереження виникла основа спроби дієтичного лікування. Пероральне введення олеїнової кислоти у вигляді тригліцеридів (GTO) та ерукової кислоти у вигляді тригліцеридів (GTE) нормалізувало рівень VLCFA у плазмі крові у більшості пацієнтів з ALD протягом одного місяця. Співвідношення 4: 1 GTO та GTB стало відомим як "Масло Лоренцо", на знак поваги до Лоренцо Одоне, першого пацієнта, який пройшов лікування цією сумішшю. Від нафти Лоренцо можна було багато чекати. Однак різні відкриті тести показали, що олія не змогла поліпшити неврологічну або гормональну дисфункцію або зупинити прогресування захворювання (докладніше див. Сторінку "Олія Лоренцо").
Ловастатин: Було показано, що ця речовина впливає на VLCFA, але інші групи не можуть відтворити результат. Насправді пізніші експерименти показали, що статини не мали сприятливого впливу на VLCFA в мозку та надниркових залозах мишей ALD і навіть збільшували VLCFA в цих тканинах. Через ці суперечливі результати в Академічному медичному центрі в Амстердамі було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне випробування для перевірки ефекту ловастатину як засобу для зниження рівня VLCFA при ALD. Результати та висновки показали, що лікування ловастатином призвело до незначного зниження рівня VLCFA в плазмі, але не вплинуло на VLCFA на клітинному рівні, оскільки вміст жирної кислоти C26: 0 в еритроцитах і клітинах крові не змінився залишився. (Детальніше див. На сторінці Ловастатин).
Безафібрат: У пошуках сполук, які можуть знизити рівень VLCFA, безафібрат, препарат, що використовується для лікування гіперліпідемій, був визначений як речовина, що знижує VLCFA. Експерименти з фібробластами показали, що безафібрат знижує вміст їх VLCFA, безпосередньо пригнічуючи активність VLCFA-специфічного фермента, що поширює ланцюг, елонгази ELOVL1. Відкрите пілотне дослідження було проведене для оцінки впливу безафібрату на накопичення VLCFA у клітинах крові пацієнтів з АМН. На жаль, безафібрат не зміг знизити рівень VLCFA у клітинах крові цих пацієнтів. Швидше за все, це пов’язано з тим, що цей препарат не дав адекватних рівнів речовини у пацієнтів.
Пересадка кісткового мозку: У хлопчиків та підлітків із церебральною АЛД на ранніх стадіях алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) може зупинити прогресування церебральної демієлінізації за умови, що це робиться на дуже ранній стадії церебральної хвороби. Ефективність HSCT заснована на заміщенні ALDP-дефіцитних мікрогліальних клітин мозку нормальними мікрогліальними клітинами, отриманими із стовбурових клітин донора кісткового мозку. (Докладніше див. У розділі Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, сторінка HSCT).
Генна терапія: У не надто віддаленому майбутньому трансплантація аутологічних гемопоетичних клітин (клітин кісткового мозку, отриманих від самого пацієнта), які були генетично виправлені за допомогою лентивірусного вектора та повторно вводяться пацієнту, можливо, буде додатковим терапевтичним варіантом. Ця оцінка базується на дуже обнадійливих результатах, про які повідомляли перші два пацієнти, які отримували такий спосіб лікування. (Докладніше див. Генну терапію на сторінці ALD).
Короткий зміст ALD (10 хвилин)
Виготовлено Youreka Science у співпраці з ALD Connect, Inc.
Будь ласка, перегляньте сторінку навчальних відео та веб-семінарів ALD Connect, щоб отримати більше відео