Генетичний варіант ферменту CYP2D6 (цитохром P450) - Synevo

Загальна інформація

варіант

CYP2D6 - це фермент, що належить до великого сімейства цитохрому P450 (сімейство 2, підродина D), який бере участь у метаболізмі 25% введених препаратів, включаючи кодеїн, трициклічні антидепресанти (наприклад, нортриптилін), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. (SSRI: флувоксамін), інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (SSNRI: венлафаксин), класичні антипсихотичні засоби (галоперидол), бета-адреноблокатори. Деякі варіанти цього ферменту також впливають на метаболізм тамоксифену у жінок з раком молочної залози в постменопаузальному періоді 2 .

Тамоксифен широко застосовується в гормональній терапії у пацієнтів з позитивними пухлинами молочної залози на рецептори естрогену. Його клінічна користь була виявлена ​​протягом більше трьох десятиліть як при ад'ювантному лікуванні запущених форм захворювання, розпочатого ще до менопаузи, так і як допустимий варіант, поряд з інгібіторами ароматази, у постменопаузальному періоді. Однак приблизно у третини пацієнтів, які отримували тамоксифен, захворювання повторюється протягом 15 років після операції. Він також описує значні варіації між індивідами як з точки зору терапевтичного ефекту, так і побічних ефектів 4 .

Тамоксифен є селективним модулятором рецепторів естрогену (SERM). Недавні дані показали, що ефективність тамоксифену залежить від біотрансформації, переважно ферменту CYP2D6, в його активний метаболіт ендоксифен, який має більш високу спорідненість до рецепторів естрогену та більш потужний антиестрогенний ефект, ніж тамоксифен. У свою чергу, активність CYP2D6 сильно варіюється через поліморфізм гена, що кодує фермент, та інгібіторів CYP2D6, що використовуються як асоційований препарат. .

CYP2D6 в основному експресується в печінці; на сьогодні описано більше 100 поліморфізмів - алельних варіантів - асоційованих з високою, низькою або відсутністю ферментативної активності (див. таблицю 18.2.4.1).

Алелі CYP2D6

Ферментативна діяльність

Таблиця 18.2.4.1 Алелі CYP2D6 та їх вплив на ферментативну активність

Вони надають різні фенотипи з наступною поширеністю серед населення Кавказу: повільний метаболізм (7-10%), проміжний (10-15%), надшвидкий (10-15%) та екстенсивний (нормальний). Підвищена активність є результатом дублювання гена CYP2D6, тоді як знижена/відсутність активності є наслідком делецій, мутацій кодонів STOP або дефектів сплайсингу. .

Поліморфізми, пов'язані з фенотипом "повільного метаболізатора", є аутосомно-рецесивними; отже, лише сполука гомозиготного або гетерозиготного статусу для цих поліморфізмів надає фенотип «повільного метаболізатора», пов’язаний з неадекватним рівнем ендоксифену у пацієнтів з раком молочної залози, які отримують тамоксифен, і, отже, з більшим ризиком рецидиву захворювання. 3 .

Найпоширенішими алельними варіантами є CYP2D6 * 4 (12–21% у кавказців), CYP2D6 * 5 (

2–7% у різних популяціях), CYP2D6 * 10 (> 50% у азіатів, 5-9% у африканців), CYP2D6 * 17 (20–35% у африканців та американців африканського походження).

Перші клінічні докази асоціації статусу "повільного метаболізму" з неоптимальною реакцією на лікування тамоксифеном були повідомлені Goetz et al у 2005 р. У дослідженні 223 жінок у постменопаузі з ER-позитивним раком молочної залози, які отримували лікування тамоксифеном. Хоча частота повільних метаболізаторів була недооцінена, включаючи лише алелі CYP2D6 * 4 та CYP2D6 * 6, автори показали, що алель CYP2D6 * 4 був пов'язаний з підвищеним ризиком рецидивів та меншою частотою припливів у пацієнтів у постменопаузі ( поширений побічний ефект під час лікування тамоксифеном) через зниження рівня активних метаболітів.

З 2005 р. По теперішній час було опубліковано кілька досліджень щодо впливу генотипу CYP2D6 на еволюцію пацієнтів на тамоксифені, але вони повідомляли суперечливі результати. Для пояснення цих розбіжностей було запропоновано кілька пояснень: низька кількість людей, включених до деяких досліджень, неоднакова популяція пацієнтів, різниця в дозі та тривалості лікування тамоксифеном, відсутність інформації про пов'язані ліки, різні методи генотипування CYP2D6.

Нещодавно аналіз великих когорт із США, Німеччини та Великобританії зміцнив гіпотезу про наявність кореляції між генотипом CYP2D6 та клінічним перебігом тамоксифену. На відміну від цього, аналіз ITPC (Міжнародний консорціум фармакогенетичного тамоксифену) показав, що не існує зв'язку між генотипом CYP2D6 та рівнем виживання хворих на рак молочної залози на тамоксифені. Хоча ITPC зібрав більшість даних про генотип CYP2D6 при ад'ювантній терапії тамоксифеном, це лише попередній аналіз, при якому велика кількість людей була виключена з первинної оцінки через методологічні проблеми, відсутність інформації про дози., тривалість лікування тамоксифеном, а також спільне лікування або неадекватне спостереження за пацієнтами. З цієї причини з нетерпінням чекають майбутніх результатів ITPC, а також результатів рандомізованих досліджень тамоксифену проти інгібіторів ароматази, оскільки вони зможуть більш точно визначити значення визначення генотипу CYP2D6 в персоналізованому ад'ювантному лікуванні. .

Рекомендації щодо генотипування CYP2D6 - встановлення генотипу CYP2D6 перед початком лікування тамоксифеном 3 .

Навчання пацієнта - не потрібна спеціальна підготовка 1 .

Зібраний зразок - sange venos 1 .

Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 1 .

Кількість зібраного - стільки, скільки дозволяє вакуум 1 .

Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки 1 .

Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC 1 .

Метод - ланцюгова реакція полімеризації (ПЛР) та секвенування гена CYP2D6 1 .

Звітування та інтерпретація результатів

Отриманий генотип CYP2D6 та пов'язаний з ним метаболічний фенотип будуть повідомлені (згідно з таблицею вище) 1 .

Багато препаратів або їх метаболіти є інгібіторами каталітичної активності CYP2D6:

• деякі трициклічні антидепресанти або СІЗЗС (особливо флуоксетин та пароксетин);

Поєднання тамоксифену з інгібіторами CYP2D6 може індукувати фенотип "повільного метаболізму", навіть якщо генотип CYP2D6 передбачає нормальну або проміжну ферментативну активність. З цієї причини дуже важливо, щоб інтерпретація результатів проводилася в контексті відповідного препарату. Оскільки антидепресанти часто рекомендуються для зняття припливів, важливо приймати ліки, які не порушують активність CYP2D6 і, отже, не знижують ефективність тамоксифену. .

Межі та перешкоди

Перш ніж розпочинати нову терапію, слід врахувати, що існують інші фактори, які можуть впливати на метаболізм лікарських засобів, такі як: дієта, травна абсорбція, відповідні ліки і, нарешті, але не менш важливе, неадекватна відповідність пацієнтів 2 .

1. Синевська лабораторія. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2007 р. Тип посилання: Каталог.

2. Лабораторна корпорація Америки. Каталог послуг та тлумачний посібник. Тамоксифен P450 Генотипування. www.labcorp.com, 2010. Тип посилання: Інтернет-спілкування.

3. Клініка Майо. Медичні лабораторії Mayo. Тестовий каталог:. Цитохром P450 2D6 Генотипування для гормональної терапії тамоксифеном. www.mayomedicallaboratories.com. Тип посилання: Інтернет-спілкування.

4. Роберта Ферральдескі, Вільям Г. Ньюман. Вплив генотипування CYP2D6 на лікування тамоксифеном. У Pharmaceuticals 2010, 3, 1122-1138.