Хронотерапія - недостатньо використаний терапевтичний підхід; Журнал «Гален»
Міхаела Крету, помічник аптеки
Використання біологічних годинників для досягнення найкращих результатів за допомогою алопатичної терапії здається дещо застарілим. Однак з’являються нові дані про переваги хронотерапії при лікуванні депресії, безсоння, гіпертонії, виразкової хвороби. У той же час призначення ліків з урахуванням хронобіології організму виявилося корисним у випадку з препаратами з низьким терапевтичним індексом, вітамінами або вакцинами.
Ключові слова: біологічний годинник, добовий ритм, організм
Експлуатація біологічних годинників для досягнення найкращих результатів за допомогою алопатичної терапії здається дещо старомодною. Однак з’являються нові дані про переваги хронотерапії при лікуванні деяких захворювань, таких як депресія, безсоння, гіпертонія, виразкова хвороба. У той же час рекомендувати лікування, враховуючи хронобіологію організму, доведено корисним для препаратів з низьким терапевтичним індексом, вітамінів або вакцин.
Ключові слова: біологічний годинник, добовий ритм, організм
Зміст статті
Вступ
На дію деяких лікарських засобів впливають не тільки окремі фактори, фармакокінетика або фармакодинаміка, а й біоритми організму. Це основний принцип хронотерапії, згідно з яким добовий ритм та інші внутрішні годинники організму обумовлюють ефективність лікування. У свою чергу, хронобіологія підтримує важливу роль наших біологічних годинників у здоров’ї чи захворюваннях.
Насправді було показано, що численні біохімічні процеси для відновлення ДНК програмуються і регулюються внутрішніми годинниками. "Циркадні годинники мають власний період близько 24 годин і диктують ритм багатьох біохімічних реакцій. Нещодавно стало очевидним, що він відіграє значну роль у визначенні клітинних зворотних зв’язків щодо пошкодження ДНК, включаючи відновлення ДНК, контрольні точки та апоптоз », - зазначає Санкар та ін. [1].
Біоритми також регулюють секрецію гормонів, регуляцію температури тіла, обмін речовин, імунну відповідь та багато інших фізіологічних механізмів. Як наслідок цих біоритмів існує низка питань, які, як правило, перешкоджають способу дії ліків. По-перше, певні ферменти, які беруть участь у метаболізмі ліків, виділяються в різних концентраціях протягом дня та ночі, що може бути терапевтично важливим.
По-друге, враховуючи те, що ліки, як правило, мають на меті впливати на певні біохімічні процеси, ідеально для лікарських засобів бути в оптимальній концентрації на момент активації відповідних процесів. І останнє, але не менш важливе: еволюція хвороби має свої часи. Введення ліків таким чином, щоб їх ефект був максимальним на момент встановлення процесів захворювання, часто призводить до кращих результатів.
Наукові аргументи
У 70-х роках група дослідників наголосила на переважній дії біологічних ритмів на наркотики. Їх дослідження, зосереджене на застосуванні хронотерапії при лікуванні новоутворень, аргументувало важливість часу прийому ліків.
“Добовий ритм різко впливає на дію ліків та інших засобів на тварин і людей в експериментальних дослідженнях; це навіть нахиляє баланс між життям і смертю після впливу ссавців на бактеріальні ендотоксини, шум, етанол, уабаїн, лібрій, ацетилхолін, пентобарбітал та безліч інших агентів, включаючи часткове або повне опромінення організму рентгенівськими променями ", преамбула дослідження [2].
На їх думку, ігнорування біологічних ритмів може призвести до неправильних тлумачень, а отже, до сумнівного діагнозу та лікування. Навпаки, оцінка ритмічної мінливості надає нову та корисну інформацію про характеристики ритмів, у сенсі встановлення хронотерапії, призначеної, можливо, для корекції патогенності змінених ритмів.
В останні десятиліття було проведено ряд досліджень з використанням генетичного скринінгу та аналізу експресії на геномному рівні, щоб визначити причини цих впливів біологічних ритмів. Мохок, Грін і Такахаші підкреслюють роль приблизно 20 000 нейронів у гіпоталамусі, що називається супрахіазматичним ядром (SCN), які виконують роль центрального таймера: "Зв'язок всередині мережі SCN надає цьому кардіостимулятору міцність, що, в свою чергу, забезпечує стабільність. глобальна часова архітектура організму »[3].
Сфери застосування хронотерапії
Область застосування хронотерапії включає найрізноманітніші захворювання, такі як депресія, порушення сну, гіпертонія, рак, виразкова хвороба, артрит або алергічний риніт.
Структура схем лікування відповідно до циркадного ритму також вигідна у випадку з препаратами з низьким терапевтичним індексом. Завдяки посиленню терапевтичного ефекту за допомогою хронотерапії, дози можна підтримувати на низькому рівні, що зменшує ризик навантаження та токсичності. Навіть ефективність вакцин пов'язана з часом введення. Наприклад, дослідження, започатковане в 2011 році дослідниками з Бірмінгемського університету, показало, що вакцина проти грипу виробляє найкращий титр антитіл, якщо її вводити вранці з 9:00 до 23:00. З іншого боку, Pollman & Pollman продемонстрували в дослідженні, опублікованому в 1988 році, що вакцина проти гепатиту В збільшила ефективність при введенні в другій половині дня, між 13:00 і 15:00 вечора.
депресія
Хоча причинно-наслідковий зв’язок між порушенням внутрішньої циркадної системи та депресією не визначений, багато симптомів депресії корелюють із циркадним ритмом: зміна настрою протягом дня, режим сну та неспання, періодичні рецидиви захворювання. Крім того, депресивні люди мають підвищену схильність до циркадних розладів, пов’язаних з температурою тіла або секрецією ендокринних або метаболічних агентів.
"Порушення циркадного ритму, описані в депресивних станах, а також ефективність і швидкий початок лікування на основі хронобіології виділяють циркадну систему як терапевтичну мішень при лікуванні депресії", - йдеться в аналізі двох іспанських дослідників, опублікованому в Actas Españolas de Psiquiatria [5].
Зростаючий інтерес до цього виду терапії також виправдовується тим, що звичайні антидепресанти мають ряд обмежень: відстрочка початку дії на кілька тижнів від початку лікування, множинні побічні ефекти, симптоми, пов’язані із припиненням або припиненням лікування тощо. "Майже 50% пацієнтів з депресією не отримують повної ремісії симптомів лише після двох серій лікування, дві третини переходять у стадію ремісії після дотримання чотирьох схем лікування, а третина залишається симптоматичною", згідно з цитованим аналізом.
Хронотерапія включає різноманітні стратегії, які контролюють вплив подразників навколишнього середовища з впливом на біологічний годинник, такі як депривація сну (терапія депривації сну, терапія неспання, фаза сну) або фототерапія (світлотерапія/терапія темрявою).
Перше дослідження, спрямоване на тестування хронотерапії для досягнення довгострокової ремісії депресії, призвело до обнадійливих результатів [6]. Дослідження включало 75 пацієнтів з великою депресією та тривало протягом 29 тижнів, з яких 20 були контрольними. У перший тиждень всі учасники отримували дулоксетин (60 мг на день), а наступного проводили хронотерапію. Деякі пацієнти були відібрані для короткочасної терапії неспання (три сеанси терапії), протоколу відновлення неспання та неспання та тривалої щоденної фототерапії. Решті пацієнтів рекомендували виконувати щонайменше 30 хвилин вправ.
"На 29 тижні у пацієнтів групи терапії Wake був статистично значущий рівень ремісії 61,9% порівняно з 37,9% у групі, яка отримувала фізичні вправи. Це свідчило про постійне поліпшення порівняно з реакцією на лікування після перших дев'яти тижнів (44,8% проти 23,4%), зберігаючи велику різницю між групами ", зазначають автори дослідження.
Такі форуми, як Американська психіатрична асоціація, Всесвітня організація охорони здоров’я, Національна служба охорони здоров’я, Національний центр комплементарної та нетрадиційної медицини, Американська академія медицини сну та Чиказькі психіатрії рекомендують використовувати хронотерапію як першу лінію лікування депресивних розладів у пацієнтів, які відмовляються або не переносить ліки, або для яких ліки можуть бути протипоказані, наприклад у випадку депресії перед пологами [7].
Порушення сну
Однією зі спеціальностей, яка найбільше вивчала хронотерапію, є медицина сну. Це пов’язано із залученням у біологію сну циркадної системи, поряд з гомеостатичною активацією. "Циркадна система відіграє важливу роль у визначенні часу настання сну, припинення сну та розподілу швидкого сну. Циркадна система також відома як система сприяння стану неспання, оскільки вона визначає тривалість сну та стан неспання »[8].
Оскільки основними агентами в синхронізації циркадної системи є світло і мелатонін, їх тестування в різних схемах терапії є загальним. "Світло є найсильнішим рушієм циркадних ритмів, і контрольований вплив сильного світла часто використовується для лікування циркадних порушень сну. Крім того, було показано, що введення мелатоніну в певний час, самостійно або в поєднанні з фототерапією, корисно при лікуванні кількох порушень циркадного сну. (…) ”[9].
Згідно з посібником з клінічної практики, оновленим в 2015 році Американською академією медицини сну на основі метааналізу, низькі дози мелатоніну можуть бути корисними при лікуванні таких порушень сну, як затримка фази сну у дорослих, нерегулярний тип неспання у дітей/підлітків з супутніми неврологічними розладами та асинхронним типом "не 24-годинного сну-неспання", характерним для сліпих; світлотерапія може бути корисною для дорослих, які страждають від прогресування фази сну, для дітей/підлітків із затримкою фази сну та для літніх людей з деменцією та нерегулярним сном [10].
гіпертонія
Артеріальний тиск (АТ) також дотримується добового ритму, рівень якого падає під час сну і зростає рано вранці у більшості людей. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою АТ не виявляє цього зниження вночі, маючи тенденцію до значного збільшення в ранні години, явище, пов’язане із збільшенням частоти інсультів та підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень [11].
Ця еволюція визначила дослідження впливу прийому антигіпертензивних засобів ввечері або перед нічним сном, щоб слідувати фізіологічній циркадній схемі АТ. Дослідження, що демонструють переваги хронотерапії у лікуванні гіпертонії, включають HOPE (з раміприлом), Syst-Eur (з ніфедипіном) та MAPEC.
Дослідження MAPEC, яке охопило понад 2000 пацієнтів, надає важливі дані. По-перше, це показує, що режим прийому принаймні одного антигіпертензивного препарату перед сном значно покращує контроль АТ, сприяє нормалізації профілю ковша, різко зменшує серцево-судинні події, а також частоту захворюваності та смертності, спричиненої ними [12].
Після медіанного спостереження 5,6 років у суб’єктів, які застосовували принаймні одну антигіпертензивну таблетку ввечері, був порівняно менший ризик серцево-судинних захворювань, ніж у тих, хто приймав усі антигіпертензивні препарати після пробудження. Співвідношення подій становило 68 проти 187. Що стосується ризику серйозних серцево-судинних подій, різниця також була важливою, із повідомленням про подію 55 проти 18, згідно з результатами, представленими спеціалістами.
Таким чином, використання інформації, наданої циркадною картиною АТ, допомагає встановити точний діагноз і призначити відповідне лікування, зменшуючи ризик серцевих подій.
рак
Хронотерапія стала можливим варіантом терапії раку після того, як було встановлено, що циркадні ритми впливають як на те, як пухлини прогресують, чи реагують на лікування, так і на толерантність організму до хіміотерапевтичних засобів.
У 1987 р. Дослідження раку яєчників показали, що синтез ДНК з пухлинних клітин відбувався із добовою швидкістю, пік пізній ранок і проміжок майже 12 годин від синтезу непухлинних клітин. "Цей пік S-фази клітин відбувається найчастіше між серединою ранку та пізнім ранком, і, схоже, забезпечує можливість планування хіміотерапії, так що час введення збігається з підвищеною вразливістю пухлинних клітин та низькою токсичністю ліків до нормальна тканина ", зазначають автори дослідження [13].
Аналізуючи важливість часу в протипухлинній терапії, Леві Ф. робить наступні спостереження: «Введення дози відповідно до циркадного ритму впливає на токсичність приблизно 30 протипухлинних препаратів, включаючи цитостатики та цитокіни, на мишах або щурах. Для всіх цих препаратів рівень виживання варіюється від 50% і більше, залежно від того, коли циркадіан отримує потенційно летальну дозу. Існує велика різниця, незалежно від шляху введення або кількості ін’єкцій (одноразових або багаторазових) »[14]. Леві також зазначає, що введення протипухлинних засобів у той час, коли вони найкраще переносяться, також призводить до більшої протипухлинної ефективності.
Застосування хронотерапії при лікуванні новоутворень розглядається з ще більшим інтересом після того, як стало можливим не тільки скинути циркадний ритм пацієнтів, але й маніпулювати внутрішніми годинниками пухлин. Канадська група дослідників виявила, що ін’єкція стероїдних пухлин відновлює внутрішні годинники ракових клітин, гартуючи ріст пухлинних утворень.
"Ми виявили, що годинник генів у клітинах В16 та пухлинах пригнічувався, але за допомогою методів лікування, що викликають циркадний ритм (наприклад, дексаметазон, форсколін або тепловий шок), ми спрацьовували годинник ритму та експресію генів клітинного циклу, що призвело до коли кількість клітин у фазі S зменшується і коли клітини розмножуються у фазі G1. Отже, проліферація В16 in vitro та ріст пухлини in vivo сповільнювались. Подібні ефекти спостерігались у клітинах HCT-116 від карциноми товстої кишки людини ", зазначають автори дослідження [15]. Отже, концепція хронотерапії може сприяти вдосконаленню варіантів онкотерапії, а також розробці нових ефективних протипухлинних засобів.
висновки
Хронотерапія має свої обмеження: вона вимагає ретельного медичного спостереження та індивідуального коригування лікування, вона є відносно бідною науковими доказами через невелику кількість клінічних досліджень щодо кореляції між хронобіологією та ефектами алопатичної терапії тощо. Однак вплив добового ритму та інших біологічних годинників не можна повністю ігнорувати при лікуванні дисбалансу або стану організму. Визнання їх впливу на лікування захворювань, які ще не подолані сучасною медициною, та прийняття хронобіологічних стратегій може покращити прогноз пацієнтів.