Хвороба Грейвса в 2009 році - Swiss Medical Review
резюме
Хвороба Грейвса - це аутоімунне захворювання щитовидної залози, що проявляється гіпертиреозом, гомогенним зобом та інколи офтальмопатією. Частота захворювання менше 1% при переважанні у жінок 5-10/1 чоловіків. Лікування полягає у введенні синтетичних протитиреоїдних препаратів (карбімазолу) протягом 12-18 місяців. Після припинення лікування ризик рецидиву становить приблизно 50%; у цих пацієнтів радіойод є вибором лікування.
Вступ
Гіпертиреоз може бути наслідком кількох причин, а отже, абсолютно різних патофізіологічних процесів. Для належного лікування, очевидно, важливо визначити точну причину. З патофізіологічної точки зору гіпертиреоз може бути результатом трьох різних механізмів: 1
підвищений синтез гормонів щитовидної залози. У цьому випадку доцільним є лікування синтетичними протитиреоїдними препаратами (табл. 1).
розслаблення в циркуляції утворених гормонів, що зберігаються в щитовидній залозі. У цьому випадку, оскільки гіпертиреоз обумовлений головним чином запаленням залози (тиреоїдит), а не збільшенням синтезу гормонів щитовидної залози, лікування синтетичними протитиреоїдними препаратами не може бути ефективним (табл. 1).
прийом екзогенного джерела гормонів щитовидної залози.
Диференціальна діагностика гіпертиреозу
Ці три типи гіпертиреозу можна легко диференціювати за анамнезом та клінікою; тим не менше, ми іноді маємо звернутися до сцинтиграфії щитовидної залози, яка, у першому випадку, показує збільшення споживання радіойоду, тоді як в інших двох випадках спостерігається низький рівень поглинання.
Гіпертиреоз - відносно поширене захворювання, яке вражає близько 1% населення; ця поширеність може зрости до 4-5% у жінок старшого віку. Це частіше у жінок, ніж у чоловіків, у співвідношенні близько 5-10: 1.
У цій статті ми не будемо обговорювати гіпертиреоз, вторинний після запалення залози або екзогенного прийому гормонів щитовидної залози.
Гіпертиреоз через посилений синтез гормонів щитовидної залози
На додаток до хвороби Грейвса, яка є найпоширенішою причиною гіпертиреозу і до якої ми повернемось докладно, слід зазначити ще п’ять причин гіпертиреозу, що виникають внаслідок посиленого синтезу гормонів щитовидної залози (табл. 2). 1
Токсична аденома та токсичний багатовузловий зоб
Токсична аденома та токсичний багатовузловий зоб є результатом фокальної гіперплазії фолікулярних клітин щитовидної залози, функція яких стає автономною та не залежить від стимуляції ТТГ (тиреотропний гормон). Для пояснення цієї клітинної проліферації та цієї здатності синтезувати гормони щитовидної залози в ряді випадків були виявлені соматичні активуючі мутації гена рецептора ТТГ або білка Gs-α, що беруть участь у виробленні циклічного АМФ; ці мутації не пояснюють усіх токсичних багатовузлових аденом чи зобів, тому, ймовірно, в майбутньому будуть виявлені інші генетичні мутації. 2-4
Поширеність токсичного багатовузлового зоба частіше спостерігається в районах, де добове споживання йоду досить низьке.
Гашитоксикоз
Термін Гашитоксикоз - це поєднання слів "токсикоз" та "Хашимото". Цей стан рідкісний; це можна спостерігати у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози, у яких спостерігається гіпертиреоз, спричинений наявністю антитіл до рецепторів анти-ТТГ, таких як хвороба Грейвса. Однак у цих пацієнтів цей період гіпертиреозу супроводжується розвитком гіпотиреозу в результаті аутоімунного руйнування залози, подібного до процесу, що протікає при хворобі Хашимото.
Гіпертиреоз через надлишок йоду
Ця форма гіпертиреозу може розвинутися після перевантаження йодом, наприклад, після введення контрастних речовин для ангіографії або КТ продуктів, багатих йодом (водорості), деяких препаратів, таких як аміодарон 6 або фітотерапевтичних препаратів (Мака). У пацієнтів, які страждають цією формою гіпертиреозу, часто буває багатовузловий зоб. Тому споживання йоду може призвести до збільшення синтезу гормонів Т3 і Т4. У цих пацієнтів сканування щитовидної залози покаже високий рівень поглинання лише тоді, коли більша частина отриманого йоду буде виведена. З іншого боку, поглинання буде низьким, якщо йод продовжує вводитись або якщо речовина, що містить йод, має тривалий біологічний термін життя, а тому залишається надмірною.
Тривалість цієї форми гіпертиреозу залежить від стійкості споживання йоду та біологічного періоду напіввиведення речовини, що містить йод. Наприклад, якщо споживання йоду обумовлено артеріографією, гіпертиреоз буде відносно нетривалим (шість-дванадцять тижнів). Якщо ж, з іншого боку, споживання йоду здійснюється шляхом прийому аміодарону, тривалість гіпертиреозу може зберігатися до шести-дванадцяти місяців через тривалий біологічний період напіввиведення йоду. У цих випадках очевидно, що лікування гіпертиреозу радіойодом виключається від декількох тижнів до декількох місяців, поки не буде усунуто надлишок йоду.
Трофобластична хвороба та пухлини статевих клітин
Гіпертиреоз може спостерігатися у жінок з гидатидообразной родимкою або хоріокарциномою або у чоловіків з пухлинами зародкових клітин яєчок. Ця форма гіпертиреозу, ймовірно, зумовлена надмірним синтезом хоріонічного гонадотропного гормону, який може зв’язуватися з рецептором ТТГ і, отже, стимулювати біосинтез гормонів щитовидної залози. Лікування спрямоване проти пухлини; однак синтетичні протитиреоїдні препарати можуть бути корисними.
Гіпертиреоз внаслідок аденоми гіпофіза з виробленням ТТГ
Аденоми гіпофіза, що продукують ТТГ, зазвичай є макроаденомами і можуть бути навіть інвазивними. 7 У більшості цих пацієнтів є зоб щитовидної залози і часто погіршення зору внаслідок здавлення нервів або хіазми зорового нерва. У цих пацієнтів підвищений рівень периферичних гормонів щитовидної залози з ТТГ, який не пригнічується.
Хвороба Базедова
Хвороба Грейвса вражає приблизно 0,5% населення і є причиною більшості випадків гіпертиреозу (від 50 до 80%). Як і у випадку з гіпертиреозом загалом, тут переважно переважають жінки із співвідношенням чоловіків до жінок 5-10: 1. Хвороба в основному вражає жінок молодого та середнього віку з піком від 40 до 60 років, але це може статися в будь-якому віці. Хвороба Грейвса - це аутоімунний тиреоїдит з генетичним компонентом та факторами навколишнього середовища, що схильні до виникнення цього захворювання. Деякі підкласи генів класу HLA II були визначені як схильні генетичні фактори, і у монозиготних близнюків відповідність хвороби Грейвса виявляється у 35% випадків. Сімейна хвороба Грейвса пов’язана з підвищеним ризиком та початком захворювання у більш молодому віці. Деякі фактори навколишнього середовища, пов'язані з хворобою Грейвса, включають великі стреси, інфекції та період після вагітності. 8
Хоча про імунологічні процеси, що призводять до хвороби Грейвса, відомо небагато, причиною гіпертиреозу є наявність циркулюючих IgG-подібних антитіл, які зв'язують та активують рецептор ТТГ. Ця активація стимулює ріст і проліферацію фолікулярних клітин, викликаючи ріст щитовидної залози, а також вироблення гормонів щитовидної залози і, особливо, Т3 порівняно з Т4. Частка Т3, яка зазвичай виділяється щитовидною залозою, становить близько 20% від загальної кількості, тоді як при хворобі Грейвса вона збільшується приблизно до однієї третини.
Клінічні прояви (Таблиця 2)
Клінічні прояви хвороби Грейвса в основному проявляються при будь-якій формі гіпертиреозу (табл. 2). Однак деякі симптоми та клінічні ознаки можуть бути специфічними для хвороби Грейвса, особливо очні симптоми та ознаки та набагато рідше (9-10
Зазвичай застосовуються протитиреоїдні засоби - карбімазол (неомерказол) та пропілтіоурацил (пропіцил). Механізм їх дії полягає у втручанні в синтез гормонів щитовидної залози, запобігаючи йодуванню тирозину тиреоглобуліну ферментом пероксидазою. Синтетичні протитиреоїдні препарати вибірково концентруються в щитовидній залозі (відношення щитовидної залози до плазми становить приблизно 100/1). На додаток до пригнічення синтезу гормонів щитовидної залози, синтетичні протитиреоїдні препарати можуть мати інші дії, такі як імунодепресивний ефект та блокування перетворення Т4 в Т3 для високих доз пропілтіоурацилу (приблизно 450 мг/добу).
Синтетичні протитиреоїдні препарати швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту (80-100%), а пік у сироватці крові спостерігається через одну-дві години після прийому. Пропілтіоурацил сильно зв’язується з білками плазми (приблизно 80%), тоді як карбімазол перетворюється на тіамазол, який частково зв’язується з білками (40%). Протитіреоїдні ефекти, отримані з цими речовинами, тривають приблизно дванадцять годин для пропілтіоурацилу, отже, потребують введення два-три рази на день, тоді як для карбімазолу ефекти тривають приблизно двадцять годин, вимагаючи введення один або два рази на день. Синтетичні протитиреоїдні препарати антагонізують вітамін К і, отже, можуть посилити ефекти антикоагуляції.
Початкова доза становить приблизно 15-30 мг/добу для карбімазолу; адекватний контроль гіпертиреозу досягається при таких дозах приблизно в 90% випадків. Для пропілтіоурацилу початкова доза становить 150-450 мг/добу. Перевага одного над іншим синтетичним протитиреоїдним препаратом не встановлена, але з огляду на більш тривалий внутрішньотиреоїдний період напіввиведення карбімазолу переважно; крім того, кілька досліджень показали кращу ефективність та менше побічних ефектів при застосуванні карбімазолу.
Побічні ефекти синтетичних протитиреоїдних препаратів узагальнені в таблиці 4. Однак слід зазначити, що агранулоцитоз є найбільш побічним побічним ефектом; це трапляється у 0,1-0,3% пацієнтів. Усім пацієнтам, яким почали застосовувати синтетичні протитиреоїдні препарати, слід попередити про можливі симптоми агранулоцитозу, такі як лихоманка, біль, що свідчить про тонзиліт або виразка в роті. Агранулоцитоз дещо частіше спостерігається у пацієнтів літнього віку та при застосуванні більших доз протитиреоїдних препаратів; зазвичай це відбувається в перші шість місяців лікування, але може статися в будь-який час. Підвищений рівень печінкових проб може виявлятися побічним ефектом синтетичних протитиреоїдних препаратів, але він може бути виявлений при хворобі Грейвса через ефект самого гіпертиреозу. Тому рекомендується виміряти печінкові проби перед початком лікування.
Побічні ефекти синтетичних протитиреоїдних препаратів
Поліпшення симптомів зазвичай відбувається через три-чотири тижні після початку лікування. Додаткове лікування бета-адреноблокаторами може знадобитися, коли відзначаються особливо виражені симптоми серцебиття, тремтіння та пітливості.
Дозу синтетичних протитиреоїдних препаратів слід відкоригувати для нормалізації периферичних значень Т3 і Т4 спочатку та підтримувати дозу карбімазолу від 2,5 до 10 мг/добу, поки ТТГ не нормалізується. Перевірку вільного Т4 і загального Т3 слід проводити кожні три тижні, при необхідності коригуючи дози карбімазолу 5-10 мг/добу (рис. 1).
Після шести-12 місяців лікування відсоток пацієнтів, які перебувають у стадії ремісії, становить близько 50%, але майже половина цих пацієнтів рецидивує. Ремісія менш вірогідна у чоловіків, у пацієнтів старшого віку (старше 40 років) та у пацієнтів з більш активним захворюванням (важкий зоб, особливо високі значення Т4 і Т3 та рівні антитіл до рецепторів. Високий рівень ТТГ) (табл. 5). Тривалість антитиреоїдної терапії, здається, не впливає на рівень ремісії. Крім того, замісна терапія Т4 у поєднанні із синтетичними протитиреоїдними препаратами жодним чином не впливає на швидкість ремісії.
Ремісії та рецидиви
Лікування радіойодом
Побічними ефектами лікування радіойодом є тиреоїдит, який може спричинити біль у шиї, а в деяких випадках і тимчасовий гіпертиреоз. Доза радіойоду, дана при хворобі Грейвса, не пов’язана з виникненням раку. Коли у пацієнтів спостерігається офтальмопатія Грейвса, лікування радіойодом може погіршити ураження очей. У цьому випадку необхідне лікування кортикостероїдами, і слід розглянути хірургічний варіант. Тоді необхідна мультидисциплінарна допомога між терапевтом, ендокринологом та офтальмологом.
Хірургія
Тиреоїдектомія, безумовно, найменш застосовуване лікування. Тим не менш, терапевтичний варіант може бути дуже корисним, особливо у пацієнтів, які мають серйозні побічні ефекти від синтетичних антитиреоїдних препаратів, великих зобів або вузликів із підозрою на злоякісну пухлину, які відмовляються від радіойоду або бажають швидкого і остаточного лікування. 11 У цих пацієнтів рекомендується лікування йодом (розчином Люголя або йодидом калію) протягом одного тижня з метою зменшення синтезу та секреції гормонів щитовидної залози, а також васкуляризації залози.
Висновок
Лікування хвороби Грейвса вимагає точного діагнозу та відповідного лікування. Однак діагностика та лікування відносно однозначні. Спостереження залежить від швидкості реакції та частоти рецидивів. В принципі, синтетичне протитиреоїдне лікування триває від дванадцяти до вісімнадцяти місяців із спробою відміни і, якщо це можливо, припинення, перш ніж розглядати лікування радіойодом, якщо ремісія не настає. Моніторинг повинен здійснюватися в основному шляхом вимірювання периферичних гормонів щитовидної залози кожні три тижні.
Практичні наслідки
> Хвороба Грейвса є найпоширенішою причиною гіпертиреозу у молодих жінок
> Найбільш специфічним діагностичним тестом є вимірювання антитіл до рецепторів анти-ТТГ
> Лікування, яке вибирається, полягає у введенні синтетичних антитиреоїдних препаратів, а у разі неремісії або рецидивів радіойоду
Бібліографія
Анотація
Хвороба Грейва - це аутоімунне захворювання щитовидної залози, що характеризується гіпертиреозом, однорідним зобом і іноді офтальмопатією. Зустрічається менш ніж у 1% населення з великим переважанням серед жінок (10/1). Лікування спрямоване на пригнічення синтезу гормонів щитовидної залози карбімазолом протягом 12-18 місяців. Рівень рецидивів після припинення лікування становить близько 50%; у цих пацієнтів переважним методом лікування є радіоактивний йод.