Інкретинова система - ціль для нових протидіабетичних препаратів

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

інкретинова

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • ДАЗ 26/2007
  • Система інкретину - .

Цукровий діабет

Беттіна Гельвіг, Штутгарт

Велика перевага нових активних інгредієнтів: їх ефект залежить від рівня глюкози в крові. Отже, викликати гіпоглікемію інкретинами майже неможливо.

Антьє Ф. - одна з перших пацієнтів у Німеччині, яка отримувала лікування Ексенатидом. 68-річна мати та бабуся двох дітей є типовим діабетиком 2 типу: при зрості 1,65 вона важить 101,5 кг. Як і багато діабетиків 2 типу, вона не може контролювати надлишкову вагу, незважаючи на такі спортивні заходи, як фітнес-тренування та їзда на велосипеді.

Антьє Ф. лікувалася метформіном з моменту її діагнозу в 2001 році. Як і у багатьох діабетиків, рівень цукру в крові не можна було регулювати в достатній мірі: "Незважаючи на більшу дозу, мої показники погіршувалися і погіршувались".

З листопада 2006 року вона вводила ін’єкцію ексенатиду в рамках клінічного випробування. Новий активний інгредієнт показаний, коли терапія перорального діабету метформіном та сульфонілсечовинами не дала результату, тобто коли показана інсулінотерапія.

Гормони інкретину діють в кишечнику

Протидіабетичні препарати, такі як метформін, сульфонілсечовини та глітазони, стимулюють секрецію інсуліну підшлунковою залозою та/або знижують резистентність до інсуліну. Нові активні інгредієнти, до яких належить ексенатид, діють на острівкові клітини підшлункової залози через гормональну систему інкретину в кишечнику.

Інкретини - це гормони, які виробляються в шлунково-кишковому тракті. Вони виділяються у відповідь на їжу і відповідають за переробку їжі, стимулюючи вивільнення інсуліну після їжі та пригнічуючи секрецію глюкагону, залежно від рівня рівня цукру в крові.

Ефект інкретину

Вже на початку 20 століття припускали, що активні речовини з кишечника можуть впливати на використання глюкози в крові. У 1979 р. Професор Вернер Кройцфельд з Геттінгена з’ясував, що секреція інсуліну стимулюється не тільки підвищеним рівнем глюкози в крові, але й відповідні сигнали, що надходять із шлунково-кишкового тракту при попаданні їжі. Тому важливо не тільки, щоб глюкоза потрапляла в кров, але і яким шляхом.

Більша частина інсуліну виділяється при пероральному прийомі глюкози. Внутрішньовенний глюкозний шприц, навпаки, менш добре стимулює вивільнення інсуліну. Підвищений викид інсуліну після перорального прийому глюкози відомий як ефект інкретину.

Занадто нестабільний для терапії

Інкретинові гормони, такі як глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) та шлунковий інгібуючий пептид (GIP), відповідають за ефект інкретину. Вони забезпечують стимулювання вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози після потрапляння їжі в кишечник.

Найважливішим інкретином для терапії діабету є глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1). Це

  • Залежно від рівня глюкози, він стимулює секрецію інсуліну і тим самим знижує рівень цукру в крові,
  • пригнічує вивільнення глюкагону після їжі і, отже, вироблення глюкози в печінці,
  • затримує спорожнення шлунка і
  • посилює відчуття ситості.

Всі ці ефекти залежать від концентрації глюкози в крові. Це означає, що секреція інсуліну стимулюється лише при високій концентрації глюкози.

GLP-1 та подібні речовини для стимулювання вивільнення інсуліну тестувались в клінічних дослідженнях з 1987 року. Однак, як пептиди, вони розщеплюються протягом декількох хвилин під дією ферменту дипептидилпептидази 4 (DPP-4) і тому раніше не використовувались як лікарські речовини. Пошук аналогів GLP-1 з більш тривалою дією дозволив отримати дві нові активні речовини: ексенатид та ліраглутид.

Аналоги інкретину: ексенатид та ліраглутид

З квітня 2007 року Exenatide, перший стабільний аналог інкретину, був на ринку під торговою маркою Byetta ® (Lilly). Оскільки екзенатид не легко розщеплюється DPP-4, він має період напіввиведення 2,4 години. Речовина зв'язується з людським рецептором GLP-1, активує його і таким чином імітує дію власного GLP-1 в організмі.

Ліраглутид - ще один аналог GLP-1, який ось-ось буде випущений на ринок. Він має бічний ланцюг з жирних кислот, завдяки якому поліпшується зв'язування альбуміну речовини, а N-кінцевий кінець захищений від деградації.

Навіть рівень цукру в крові

Діабетик Антьє Ф. - захоплений спортивний стрілець. Численні блимаючі трофеї у вітрині у її вітальні свідчать про її майстерність з малим калібром та пневматичними гвинтівками. Однак з тих пір, як вона стала діабетиком 2 типу, її стрільба страждала, і вона фінішувала лише в тильній частині таблиці на змаганнях. Вона вже не бачила так добре, і вона також швидко втомилася.

"Кришталик ока, ймовірно, дуже чутливий до коливань цукру в крові", - каже її лікар, постійний діабетолог і дослідник дослідження Ексенатид, доктор. Андреас Клінге з Гамбурга.

Ексенатид забезпечує постійний рівень цукру в крові: він запобігає пікам рівня глюкози в крові після їжі та нормалізує рівень цукру в крові протягом дня. Оскільки ексенатид підтримував стабільний рівень цукру в крові Антьє Ф., вона знову вигравала призи у стрільбі.

Підшкірно двічі на день

Ексенатид тестували в обширних дослідженнях, в яких брали участь близько 3000 пацієнтів протягом двох років до затвердження, і він був настільки ж ефективним, як і інсулінотерапія. На додаток до стандартної терапії, речовина знижувала значення HbA1c на 0,8-0,9 процентних пункти залежно від дози, так що в більшості випадків було досягнуто цільове значення нижче 7%.

Це було також у випадку з Antje F. Її терапію метформіном було збережено, і в початковій фазі чотири тижні вона отримувала 5 мкг ексенатиду двічі на день, який потім збільшували до 10 мкг двічі на день.

Екзенатид вводять у вигляді підшкірної ін’єкції перед сніданком та перед вечерею у фіксованій дозі, незалежно від рівня цукру в крові. На відміну від інсуліну, коригування дози та самостійне вимірювання цукру в крові не потрібні. Дозу ексенатиду не потрібно коригувати відповідно до споживання їжі або фізичної активності. Ще одна перевага перед інсуліном: ризик гіпоглікемії низький.

Не бійтеся шприца

Після 24 тижнів терапії ексенатидом HbA1C Antje F. знизився з 6,7 до 6,1%, а рівень цукру в крові натще до 100 мг/дл. Вона не боїться шприца: "Ви навіть цього не помічаєте".

Діабетолог Klinge радить пацієнтам просто спробувати шприц: "Це далеко не так погано, як боялися. Ін'єкція тонкою канюлевою ручкою, як правило, менш незручна, ніж укол пальцем під час самотестування на рівень цукру в крові".

Побічний ефект втрати ваги

Антьє Ф. також зареєструвала приємний побічний ефект терапії: вона схудла майже на 6 кг. Таким чином, ексенатид протидіє головній проблемі у діабетиків 2 типу. Зазвичай вони набирають вагу під час лікування метформіном, а подальша терапія інсуліном також сприяє накопиченню жиру.

"Багато людей з діабетом 2 типу борються зі своєю вагою, - пояснює Клінге, - якщо пацієнта із зайвою вагою переведено на інсулін, існує ризик подальшого збільшення ваги. Екзенатид є хорошою альтернативою, оскільки пацієнти починають незабаром після початку терапії. Втрата ваги. Це мотивує та заохочує ".

Антьє Ф. зазначив інші побічні ефекти: "Раніше я менше наголошував на овочах, але раптом у мене вже не було апетиту до жирних і нездорових речей". Її потяг до солодощів також зник: "Я не можу отримати половинку плитки шоколаду", - каже вона, - "і більше немає бійок з тортами". Натомість споживання їх фруктів та овочів зросло.

"Ексенатид, ймовірно, має центральний вплив на насичення", - говорить Клінге, який робив це спостереження у багатьох своїх пацієнтів з ексенатидом. Він підтверджує твердження Antje F: "Спосіб харчування змінюється, у пацієнтів менше апетиту до жиру".

Побічні ефекти: нудота і здуття живота

Небажані ефекти екзенатиду виникають внаслідок механізму дії: нудота та відчуття ситості виходять на перший план, ймовірно, внаслідок затримки спорожнення шлунку. Однак ці побічні ефекти є легкими та середніми та проявляються переважно у перші кілька днів та тижнів початку лікування.

Антьє Ф. також страждав від нудоти на початку лікування, як і чверть усіх пацієнтів. "Після обприскування мені стало погано. Одного разу мені довелося дуже швидко сходити у ванну, - каже вона, - на початку я якось відволікалася від занять у цей час". Через дванадцять днів нудота покращилася і не повторювалася під час подальшого лікування.

З метою зменшення нудоти в даний час випробовуються лікарські форми з депо-ефектом, які дозволяють застосовувати раз на тиждень. Для цього речовина укладено в біологічно розкладаються полімери. Потім ці мікросфери можна вводити в підшкірну жирову клітковину.

Ситагліптин пригнічує розщеплення інкретину

Іншою можливістю втручання в систему інкретину є інгібітори DPP-4 ситагліптин та вілдагліптин, які можна приймати всередину. Вони подовжують дію власних інкретинів GLP-1 та GIP на організм, запобігаючи розщепленню цих пептидів ферментом DDP-4. На відміну від екзенатиду, ситагліптин та вілдагліптин можуть застосовуватися перорально.

Сітагліптин отримав схвалення FDA у 2006 році, і ми знаходимося на ринку з квітня 2007 року під торговою маркою Januvia ® (MSD). Ситагліптин показаний у комбінації з метформіном або глітазоном, коли метформін та глітазон самостійно недостатньо знижують рівень цукру в крові. Ситагліптин не слід поєднувати з сульфонілсечовинами або інсуліном. Ситагліптин приймають один раз на день у дозуванні 100 мг, період його напіввиведення становить від восьми до 14 годин.

У клінічних дослідженнях ситагліптин покращував рівень HbA1c та рівень глюкози в крові; побічні ефекти були незначними.

Ситагліптин не призводить до втрати ваги, але, на відміну від метформіну, він не викликає збільшення ваги, і, як і при ексенатиді, ризик гіпоглікемії низький.

Вільдагліптин перед запуском

Вільдагліптин (запропонована торгова назва Galvus ®, Novartis) був названий на честь першовідкривача інгібіторів DPP-4, хіміка д-ра. Едвін Вілхауер, ім. Його приймають один раз на день у дозі 100 мг з їжею або без їжі. Вілдагліптин збирається випустити, і затвердження очікується на розгляд.

Вільдагліптин вивчався у понад 7000 пацієнтів у клінічних випробуваннях і, окремо або в комбінації з іншими пероральними антидибетиками, такими як метформін, значно знижував рівень цукру в крові та HbA1c. Вільдагліптин також не викликає гіпоглікемії. Порівняно з метформіном, при лікуванні вілдагліптином спостерігалося менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. У порівнянні з розиглітазоном, у пацієнтів спостерігалося менше набряків, а їх вага залишалася незмінною.