Кишкова мікробіота користь різноманітності для науки
Характер та різноманітність мікроорганізмів, що живуть у кишечнику, є факторами, що впливають на здоров’я господаря. Модуляція цієї мікробіоти відкриває можливості для лікування у певних випадках діабету та ожиріння.
Від рота до товстої кишки ми маємо безліч бактерій. Ці мікроорганізми відіграють вирішальну роль у нашому здоров’ї.
Людина - це інтимний симбіоз, який об’єднує близько 50 000 мільярдів клітин і принаймні стільки ж бактерій. Ці мікроорганізми складають частину мікробіоти (яка також містить гриби, віруси тощо), найбільша спільнота якої розміщується в кишечнику. Вони відіграють важливу роль у підтримці здоров'я та добробуту господаря. Дійсно, кишкова мікробіота сприяє, наприклад, бродінню субстратів, доступних у товстій кишці, захисту організму від патогенних мікроорганізмів або синтезу вітамінів.
Протягом останніх десяти років або близько того, дослідники показали, зокрема, на експериментах на тваринах, що порушення мікробіоти або дисбіозу призводять до дисбалансу в симбіозі господар-мікробіота із появою хронічних захворювань, таких як діабет або ожиріння . Однак ці патології стають важливими проблемами охорони здоров'я в наших суспільствах, де їх захворюваність зростає вже більше 50 років. У Франції, в 2012 році, дослідження ObÉpi показало, що кількість ожиріння зросла вдвічі з 1997 року, страждаючи 15% населення.
Різні дослідження у 2000-х роках показали, що миші з ожирінням відрізняються від мікробіоти тонких мишей. Новаторське дослідження зв’язку між мікробіотою кишечника та ожирінням у людей було проведене в 2006 році командою Джеффрі Гордона з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, США.
Оскільки мікробіота встановлюється на місці з народження і продовжує розвиватися відповідно до дієти господаря, тоді з’явилася ідея, що дієта може модулювати кишкову мікробіоти і діяти як запобіжний важіль проти дисбіозу.
Другий геном людини
Щоб ефективно діяти на мікробіоти, спочатку потрібно було зрозуміти, як вона працює, та виявити мікроорганізми, які там мешкають. До 1980-х років використовувані методи вирощування не дозволяли проводити вичерпний перепис населення. Розробка інструментів, що забезпечують прямий доступ до генів і геномів наших мікробів, дозволила досягти майже повного бачення цих мікробних спільнот, які ми несемо на шкірі, на рівні всіх слизових оболонок і в нашому травному тракті.
Після секвенування геному людини (та його 20 000 - 25 000 генів), таким чином, стало можливим секвенувати наш другий геном - геном наших супутників мікробів - який отримав назву метагеном з огляду на різноманітність геномів, яку він представляє. Франція координувала європейський проект Mita HIT, який зробив великий внесок у ці відкриття. Репертуар метагеномів, опублікований у 2014 році, складається з 10 мільйонів генів і слідує аналізу мікробіоти 1267 особин з Європи, Америки та Китаю.
Кожна особа містить лише частину цих генів із середнім показником 500 000 генів на метагеном. Щоб охарактеризувати мікробіоти «пересічного здорового чоловіка», дослідники розробили нові засоби, що дозволяють ідентифікувати види бактерій, у тому числі ті, які ніколи не виділяли в лабораторії. Ця робота показала, що невелика кількість видів була спільною для всіх особин.
Дані проектів, таких як M eta HIT, виділяли три основні групи в людській популяції, залежно від мікробної екосистеми кишечника. Три відповідні структури мікробіоти кишечника - або ентеротипи - взяли назву переважаючого роду бактерій Bacteroides, Prevotella та Ruminococcus. Ні вік, ні географічне походження, ні стан здоров’я господаря не пояснюють такого розподілу. Відразу постало питання: чи були ці ентеротипи пов’язані з дисбіозом і чи могли вони служити показником ризику чи ефективності лікування? ?
Відповідь була не такою простою, оскільки ми зрозуміли, що ще один фактор має вирішальне значення для здоров’я: різноманітність мікробіоти. Дійсно, метагеномічний профіль більш-менш диверсифікований залежно від індивідуумів, і кількість генів, що спостерігаються для мікробіоти людини, може коливатися від 200 000 до понад 800 000 генів. Охарактеризувавши мікробіоти кількох сотень особин, виявляється, що популяція розділяється на дві групи, одну з багатою мікробіотою (понад 450 000 генів), а іншу з виснаженою мікробіотою. Дослідження мікробіоти пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням та деяких діабетиків вказує на те, що особи з виснаженою мікробіотою найбільше ризикують змінити метаболічні параметри. Ці люди мають високий рівень холестерину та тригліцеридів у крові. Вони також мають запальний статус і більш помітну резистентність до інсуліну; стільки ознак прогресування діабету та супутніх патологій.
Виснажена мікробіота, фактор ожиріння
У людей без надмірної ваги лише 15% людей мають виснажену мікробіоту проти 25-30% у людей із надмірною вагою або легким ожирінням. При дуже запущеному ожирінні (індекс маси тіла 42 і більше) до 75% пацієнтів з виснаженою мікробіотою .
Крім того, ми спостерігали інші кореляційні зв’язки, люди, які страждають на запальні захворювання кишечника або печінки, часто мали виснажену мікробіоти.
Нарешті, виснажена мікробіота також пов’язана з екологічною структурою мікробіоти, при цьому ентеротип Bacteroides переважає у осіб із виснаженою мікробіотою, тоді як ентеротипи Prevotella та Ruminococcus частіше у осіб зі збагаченою мікробіотою. Отже, склад та показники генного багатства кишкової мікробіоти виявились показниками метаболічного здоров’я.
Тому ці спостереження змусили задуматись, як структурована мікробіота і чи можна її модулювати. Стерильно внутрішньоутробно, новонароджений зустрічається з мікробним світом під час процесу пологів. За кілька днів її мікробіота розвивається, щоб досягти популяції, порівнянної за обсягом з такою у дорослої людини, але для стабілізації різноманітності та складності мікробіоти потрібні три роки. Важливість перших моментів життя у схильності до нормального розвитку мікробіоти сьогодні дедалі більш добре документована. Кілька досліджень вказують на те, що багато елементів протягом перинатального періоду (спосіб народження, лікування антибіотиками тощо) мали б тривалий вплив на побудову симбіозу хазяїн-мікробіота.
Дитина, яка народилася вагінально, контактує з мікробіотою піхви, а також кишечником матері, що не стосується дитини, народженої шляхом кесаревого розтину. Епідеміологічні дані вказують, наприклад, що народження шляхом кесаревого розтину пов’язане з дещо підвищеним ризиком ранніх інфекцій та алергії або, згодом, порушення обміну речовин. З цієї точки зору, використання кесаревого розтину в певних районах світу (близько 90% пологів у певних містах Бразилії та Китаю) далеко за межами пропорцій, виправданих клінічними причинами, ставить реальне питання.
У 2016 році Марія Глорія Домінгуес-Белло з Нью-Йоркського університету та її команда показали, що трансплантація мікробіоти матері у чотирьох немовлят, народжених шляхом кесаревого розтину, могла мати потенційний позитивний вплив на екологію кишечника і, отже, на побудову мікробіоти-господаря. симбіоз. Однак довгострокові ефекти залишаються вивченими.
Довготривалі харчові звички також впливали б на характеристики мікробіоти і, таким чином, модулювали симбіоз з господарем. Цей ефект проявляється, коли ми порівнюємо мікробіоти міських популяцій у країнах північної півкулі та сільських популяцій країн південної півкулі: особини з Африки та Латинської Америки мають збагачену мікробіоти порівняно з тими, що мають Північну Америку чи Європу.
Дієта, яку англосакси називають західною дієтою, як правило, збагачена тваринними жирами та простими цукрами, що забезпечуються фаст-фудом, асоціюється з мікробіотою, виснаженою та домінованою ентеротипом Бактероїди.
Також вивчалася мікробіота популяцій, що живуть подалі від сучасного світу, таких як племена хадза, в Танзанії або індіанці Яномами в Амазонці. Ця робота дозволила спостерігати частково нові види бактерій. Але перш за все, ці порівняння висвітлюють характеристику мікробіоти популяцій із способом життя, на який сучасний світ не впливає чи мало впливає на нього. Домінуючі бактерії в їх мікробіоти пов’язані з деградацією харчових волокон, що призводить до збільшення концентрації продуктів бактеріального бродіння, які, як відомо, є корисними для симбіозу мікробіоти-хазяїна (наприклад, бутирату). Крім того, ці мікробіоти представляють величезне багатство видів і часто домінують Превотеллу на шкоду Бактероїдам.
Простий підрахунок джерел клітковини у триденному раціоні харчування може передбачити багатство генів та видів мікробіоти кишечника. Наприклад, у Франції, де частка населення з ожирінням продовжує зростати, середнє споживання клітковини становить близько 10 грамів на день, тоді як рекомендації - близько 25 грамів на день.
Їжа, зокрема неперетравлювана частина рослинного походження нашого раціону (целюлоза, пектини тощо, які є джерелом енергії для бактерій товстої кишки), є, отже, ключовим фактором у складі та модуляції мікробіоти. Отже, як тільки ми зв’язали мікробіоти і особливий ризик побачити появу або погіршення хронічної патології, має бути можливість запропонувати пацієнтові профілактичні заходи зі зміною дієти.
Однак це рішення не завжди ефективно. У 2013 році під час клінічного випробування, проведеного нами з Inra, Inserm-AP-HP та CEA -Genoscope, п'ятдесят пацієнтів протягом шести тижнів дотримувались спеціальної дієти, спрямованої на зниження ваги. Ми спостерігали, що пацієнти з виснаженою мікробіотою менше реагували на харчовий стрес. Вони менше втрачали вагу та покращували резистентність до інсуліну, запальний тонус, а також рівень холестерину та тригліцеридів. Це дослідження показало, що виснажена мікробіота є прогностичним показником нижчої ефективності харчового підходу.
Менша ефективність не означає відсутність результатів. Дієта, яку дотримувались, сприятливо впливала на генетичну різноманітність мікробіоти пацієнтів: дієта з низьким вмістом жиру, трохи надмірно протеїнована і, перш за все, забезпечуючи різноманітні харчові волокна, дозволила збільшити багатство генів для більш ніж на 25% спочатку збідніла.
Недавня робота також показала, що багатство генів сприяє більшій екологічній стійкості мікробіоти кишечника у відповідь на харчові зміни; таким чином він краще протистоїть стресам. Це свідчить про те, що можна було б допомогти в лікуванні певних патологій, змінивши дієту пацієнта, не маючи негативного впливу на його мікробіоти. Ці спостереження повинні бути підтверджені, але вони відкриють дуже цікавий шлях вигідної модуляції симбіозу мікробіота-хазяїн.
Таким чином, початковий профіль мікробіоти особин дозволить апріорі визначити, чи буде дієтичне втручання ефективним чи ні. Дослідження, проведене в Інституті Вейцмана в Ізраїлі, показало зацікавленість цього підходу в підтримці діабету. Цей профіль може мати другий ефект на лікування, впливаючи на довговічність модуляції. Дійсно, якщо зміни мікробіоти можна отримати досить швидко, за кілька днів вони є оборотними. Більш-менш довгостроково припинення лікування супроводжується відновленням початкової мікробіоти. У деяких випадках, щоб не втратити користь від лікування, корекція дієти повинна бути постійною.
Однак в контексті тривалих змін у симбіозі мікробіоти-хазяїна, як у випадку хронічних захворювань, стратегії харчування не завжди є достатніми. У таких ситуаціях відновлення симбіозу може вимагати набагато більш радикальних стратегій, ніж модуляція харчування. Одним із таких варіантів є трансплантація вмісту кишечника, також відома як «трансплантація калу». Ця методика дозволяє функціонально скинути мікробіоти. Наприклад, у випадку хронічного зараження бактеріями Clostridium difficile трансплантація фекалій виявилася ефективною. Дослідження оцінило, що за допомогою цієї методики вдалося знищити збудник захворювання у 90% пацієнтів, тоді як вилікували лише 40% пацієнтів, які отримували антибіотик в крайньому випадку.
Більше клітковини в раціоні
Вивчення мікробіоти кишечника похитнуло наш погляд на бактерії, які відіграють вирішальну роль у нашому здоров'ї. Якщо перші моменти життя дитини допомагають обумовити майбутнє його мікробіоти та ризик розвитку інфекційного чи імунного захворювання, спосіб життя та дієта також впливають на структуру та функції мікробіоти людини, а отже, на симбіоз хазяїн-мікробіота. Мікробіота, виснажена генами, найчастіше виглядає як фактор ризику метаболічних захворювань, пов’язаних із зміною симбіозу між людиною та мікробами. Дієта, багата фруктами та овочами, що містить різноманітні клітковини, сприяє розвитку бактерій, пристосованих до використання полімерів рослинного походження, та виробленню корисних сполук на шкоду потенційно прозапальним бактеріям.
Бачення, яке випливає з вивчення мікробіоти кишечника, полягає в ключовій ролі різноманітності екології кишечника, яке визначає його стійкість, стійкість і стабільність. Такий підхід додасть нового кольору рекомендаціям щодо харчування. Їм доведеться брати до уваги загальні фактори (більше клітковини в раціоні!), А також специфіку кожної мікробіоти людини, застосовуючи глобальний та персоналізований підхід.