Кістозний фіброз

Діагностика та терапія

Муковісцидоз - діагностика та лікування

Naehrig, Susanne; Чао, Чо-Мін; Звичайно, Луц

Передумови: 1 вересня 2016 року в Німеччині було введено загальний скринінг новонароджених на муковісцидоз. Тут відображається поточний стан діагнозу, терапії та прогнозу.

Метод: Вибірковий пошук літератури в PubMed з посиланням на національні та міжнародні рекомендації та систематичні огляди.

Результати: Муковісцидоз заснований на мутаційному функціональному розладі білка CFTR (трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу). Багатосистемне захворювання по-різному вражає легені, підшлункову залозу, верхні дихальні шляхи, печінку, кишечник та статеві органи. У Німеччині частота новонароджених становить 1: 3300 - 1: 4800. Діагноз вимагає не лише клінічних доказів (позитивний скринінг новонароджених/брати та сестри з муковісцидозом/клінічними ознаками), але свідчень дисфункції CFTR через підвищений рівень хлориду поту та/або дві мутації, що викликають захворювання та/або аномальна електрофізіологія (вимірювання різниці назальних потенціалів/вимірювання струму короткого замикання в кишечнику). Доглядати за пацієнтами повинні спеціалізовані заклади муковісцидозу у тісній співпраці з первинною медичною допомогою. Тривалість життя пацієнтів сьогодні стабільно покращувалася до 40 років (медіана). На додаток до симптоматичної терапії, нещодавно стали доступні перші мутаційні методи лікування.

Висновок: Рання діагностика та оптимізована терапія покращують якість та тривалість життя. Причинна терапія для всіх пацієнтів та їх вплив на перебіг захворювання є головними питаннями дослідження.

Муковісцидоз (муковісцидоз) є найпоширенішим у Німеччині аутосомно-рецесивною спадковою мультисистемною хворобою, що скорочує життя, із частотою від 1: 3300 (1) до 1: 4800 (2) новонароджених. Причиною є порушення роботи хлоридних каналів екзокринних залоз, так званого білка "трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу" (CFTR). В основному це вражає легені та підшлункову залозу, а також верхні дихальні шляхи, печінку, кишечник та статеві органи (таблиця). Завдяки оптимізованій діагностиці та симптоматичній терапії у спеціалізованих центрах муковісцидозу стан здоров’я та перспективи життя пацієнта стабільно покращувався з кількох місяців у 1950-х роках (e1) до 40 років сьогодні (медіана ймовірності виживання) (3). З оцінок 6000–7000 пацієнтів у Німеччині, 57% - старші 18 років (4). З нагоди затвердження причинно-наслідкових, мутаційно-специфічних методів лікування та запровадження скринінгу новонароджених на муковісцидоз у Німеччині 1 вересня 2016 р. (5) мають бути представлені поточні діагностичні засоби та методи лікування.

Вибірковий пошук літератури проводився у PubMed. Крім того, були враховані керівні принципи Робочої групи наукових медичних товариств, Європейського товариства муковісцидозу та Фонду кістозного фіброзу (США).

Після прочитання статті читач повинен:

Знати клінічні показання до муковісцидозу, курс скринінгу новонароджених та діагноз підтвердження, який слід розпочати
мати огляд сучасного стану симптоматичної та причинно-наслідкової терапії
Розпізнавати ускладнення та супутні захворювання та оцінювати прогнози.

Клінічні докази муковісцидозу

Муковісцидоз заснований на функціональному дефекті білка CFTR, хлоридного каналу екзокринних залоз. Функціональний дефект призводить до зменшення секреції хлоридів, по-друге, до збільшення абсорбції натрію через епітеліальні натрієві канали та через зневоднення до в'язкої секреції (6). Наслідками є перешкоди, запалення, інфекції (легені та верхні дихальні шляхи) та подальше перебудову та втрата функції. Частина індивідуального прояву захворювання може пояснюватися різною чутливістю органів та генетично обумовленою залишковою функцією білка. 99% усіх пацієнтів чоловічої статі безпліддя через обструктивну азооспермію, але лише 87% всіх пацієнтів мають екзокринну недостатність підшлункової залози. Індивідуальний прояв захворювання, особливо ураження легенів, що є визначальним для захворюваності та смертності, також залежить від інших генів, що модифікують захворювання (7), і від соціально-економічного середовища пацієнта (8).

Характерним ураженням органів муковісцидозу є екзокринна недостатність підшлункової залози (ІП). Симптомами є громіздкі, жирно-блискучі, неприємні запахи, кашоподібний стілець, скарги на живіт, дистрофія та дефіцит жиророзчинних вітамінів (наприклад, гемолітична анемія у разі дефіциту вітаміну Е) та мікроелементів (наприклад, цинковий дерматоз). Діагноз можна поставити за свідченням зниження фекальної еластази в калі. У пацієнтів з первинною недостатністю підшлункової залози підвищений ризик повторного та/або хронічного панкреатиту (e2).

Хронічна синопульмональна хвороба при муковісцидозі залежить від людини і її важко відрізнити від частих рецидивуючих бронхітів/пневмоній, особливо в дитячому віці. У разі кашлю, виділення мокротиння або хрипів протягом більш ніж трьох місяців, стійких патологічних результатів візуалізації, постійних ознак бактерій у дихальних виділеннях або пальцях гомілки, слід розпочати діагностику муковісцидозу - навіть якщо скринінг новонародженого не має особливого значення. Це також стосується двостороннього хронічного риносинуситу з/без поліпів носа з частими загостреннями в дитячому віці.

Меконієвий ілеус призводить до діагностики у 20% усіх хворих на муковісцидоз, деякі з них перед дородовим періодом, і, як атрезія кишечника новонароджених та вольвул, завжди повинні призводити до діагностики муковісцидозу. Рідкісні клінічні ознаки муковісцидозу є

гіпохлористичний алкалоз без блювоти у дітей (синдром втрати солі)
хронічні захворювання печінки, особливо вогнищевий жовчний або багатодольковий цироз
тривалий жовтяник новонароджених та
обструктивна азооспермія.

Через їх аутосомно-рецесивне успадкування брати та сестри мають 25% ризику (e3), і їх слід обстежувати на муковісцидоз незалежно від симптомів.

Для постановки діагнозу необхідні докази дисфункції CFTR на додаток щонайменше до однієї клінічної записки та/або анамнезу брата або сестри з муковісцидозом та/або позитивного скринінгу новонароджених (14) (Вставка 1). Для цього доступні тести поту, молекулярна генетика та, в окремих випадках, електрофізіологічні методи.

Випробування на зварювання з вимірюванням хлориду зварювання є методом вибору з чутливістю 96,5% і специфічністю 99%. Висока інформативна цінність зварювального тесту в основному залежить від його контрольованого якості виконання та оцінки, оскільки воно проводиться в сертифікованих установах з муковісцидозу. Тест на піт можна проводити з 3-го дня життя, в ідеалі з 14-го дня життя, у дітей з масою тіла> 3000 г та після психічного віку ≥ 36-го тижня вагітності. Проведення двох вимірювань в один і той же день обстеження збільшує частоту обстежуваних обстежень, особливо у новонароджених. Для виявлення функціонального розладу CFTR необхідні підвищені значення хлориду зварювання (≥ 60 ммоль/л) принаймні з двома незалежними вимірами. Значення хлориду поту ≤ 29 ммоль/л роблять муковісцидоз малоймовірним. Значення між 30–59 ммоль/л вимагають подальшої діагностики муковісцидозу. Широко використовуване вимірювання провідності зварювання підходить лише для скринінгу, а не для діагностики (14).

В окремих випадках проводяться електрофізіологічні дослідження, такі як вимірювання струму короткого замикання кишечника на біоптатах слизової оболонки прямої кишки та/або вимірювання різниці носових потенціалів у пацієнтів, яким неможливо чітко діагностувати після тесту поту та молекулярної генетики (14).

Діагностика та симптоматична терапія муковісцидозу

Уточнення позитивних результатів скринінгу, діагностика, консультації та терапія повинні проводитись у співпраці з первинною медичною допомогою у закладі, який має достатній досвід діагностики та терапії муковісцидозу та мультидисциплінарну групу лікарів, фізіотерапевтів, дієтологів, психологів, соціальних працівників Доступний медсестер (15). З 2014 року Товариство дитячої пневмології та Німецьке товариство пневмологів спільно з Mukoviszidose e. V. кваліфіковані установи з муковісцидозу (www.muko.info/rd/zertIERTzentren), які також зобов’язуються брати участь у німецькому Реєстрі муковісцидозу та формувати мережу клінічних дослідницьких центрів. Загальними проблемами в Німеччині є недостатнє фінансування мультидисциплінарної команди (16), очікуване збільшення кількості дорослих пацієнтів (з 2590 [2010] до очікуваних 4380 [2025] [17]) та перехід між дитячою та внутрішньою медициною Догляд (18) (графа 2).

Найважливішими цілями лікування є відповідний віку фізичний та психосоціальний розвиток, особливо функції та структури легенів, довжина та вага тіла, а також уникнення ускладнень з боку органів. За даними Німецького реєстру муковісцидозу 2015 року, 74% дітей, підлітків та дорослих мають нормальну вагу. Нормальну примусову секундоздатність (ОФВ1) демонструють 77% дітей та підлітків та 28% дорослих (4).

Базова терапія муковісцидозу

Дослідження фази 3 щодо аталурену при стоп-мутаціях не показало значного ефекту (37); Результати подальшого дослідження все ще очікуються. У поточному 6-місячному дослідженні фази 2b мутаційно-незалежна інгаляційна генна терапія не показала покращення порівняно з початковим значенням, але значний вплив на функцію легенів порівняно з плацебо (38); планується подальше вивчення. Подальші клінічні дослідження тривають щодо інших мутацій та вікових груп ([39]; у Німеччині: [40]).

Мутаційна терапія доповнює, але не замінює симптоматичну терапію. Ефект, що модифікує захворювання (включаючи падіння функції легенів, смертність), ще не був продемонстрований у довгострокових епідеміологічних дослідженнях. За допомогою цих терапевтичних підходів (наприклад, при застосуванні івакафтону) особливо слід перевіряти показники печінки. Автори припускають, що рання діагностика, допомога у спеціалізованих багатопрофільних закладах та поєднання причинно-наслідкової та симптоматичної терапії є основою для подальшого поліпшення життєвих перспектив.

Епідеміологія
Частота аутосомно-рецесивного спадкового муковісцидозу становить 1: 3300 - 1: 4800 новонароджених.

Патогенез
Муковісцидоз заснований на функціональному дефекті білка "трансмембранного регулятора провідності муковісцидозу" (CFTR), хлоридного каналу екзокринних залоз.

Клінічні примітки
Крім відмови від процвітання та хронічного кашлю, сюди входять меконієвий кишечник у новонародженого, хронічний двосторонній риносинусит у дитячому віці, жовчний цироз печінки та обструктивна азооспермія.

Скринінг новонароджених
Загальний скринінг новонароджених проводиться по всій країні з 1 вересня 2016 року. Він включає імунореактивний трипсин, асоційований з панкреатитом білок та генетику CFTR.

Поширеність
На 5000 обстежень очікується п’ять результатів скринінгу, які потребують уточнення, та один пацієнт із діагнозом муковісцидозу.

Діагностика підтвердження
Тест на піт - це діагноз, який вибирають першим, а потім генетичне тестування.

Ураження підшлункової залози
Екзокринна недостатність підшлункової залози присутня у 85% всіх хворих на муковісцидоз. Інші прояви включають цукровий діабет III типу або рецидивуючий панкреатит.

Хвороби легенів
Порушений мукоциліарний кліренс призводить до хронічного ендобронхіального бактеріального запалення, загострення інфекції та змін у структурі легенів (включаючи емфізему/фіброз).

Цілі терапії
Важливо покращити обмежений мукоциліарний кліренс за допомогою активної респіраторної терапії, фізичних вправ, секретолітичної терапії та профілактики або придушення хронічного бактеріального запалення.

Більше проявів

Залучення печінки
Артропатія
остеопороз
синдром дистальної кишкової непрохідності

Основне харчування
Залежно від екзокринної недостатності підшлункової залози рекомендується висококалорійна дієта з високим вмістом жиру та ферменти підшлункової залози.

Коренева терапія
Мутаційні методи лікування доступні приблизно для третини пацієнтів.

прогноз
Медіана ймовірності виживання зараз становить 40 років. Основна причина смерті - прогресуюче захворювання легенів.

реабілітація
Програми стаціонарної реабілітації є важливим компонентом німецькомовних країн для поліпшення якості життя, пов'язаного із захворюваннями, та самоконтролю пацієнтів та їх сімей.

Взаємодія
Активна речовина люмакафтор є потужним індуктором CYP3A. Це призводить до великих взаємодій, включаючи послаблення ефекту гормональних контрацептивів.

Мутаційні методи лікування
Мутаційна терапія доповнює, але не замінює симптоматичну терапію. Ефект, що модифікує захворювання, ще не продемонстрований у довгострокових епідеміологічних дослідженнях.

PD Dr. Звичайно, йому платили за консультаційну роботу (Консультативна рада, Керівний комітет) та лекції від Vertex Pharmaceuticals (Німеччина) GmbH та Vertex Pharmaceuticals Inc. Отримав підтримку в дослідженні (стороннє фінансування) від Boehringer-Ingelheim, Mpex Pharmaceutical, Aptalis, Gilead Sciences Inc. та Vertex Pharmaceuticals Inc...

Лікар. Наерігу платили за лекції компанія Vertex Pharmaceuticals (Німеччина) GmbH. Витрати на конгрес, витрати на проїзд та підтримку навчання (стороннє фінансування) їй надавали компанії Algipharma, PTC, ProQR, Novartis, Gilead Sciences Inc, Hamell та Vertex.

Лікар. Чао заявляє, що конфлікту інтересів не існує.

Дати рукопису
подано: 9 жовтня 2016 р., перероблена версія прийнята: 2 травня 2017 р

Звернення до автора
PD Dr. мед. Лутц Наерліх
Центр педіатрії та медицини підлітків
Кафедра загальної педіатрії та неонатології
Гіссенський університет Юстуса Лібіха
Фельгенштрассе 12
35385 Кастинг
[email protected]

Як цитувати
Naehrig S, Chao CM, Naehrlich L: Муковісцидоз - діагностика та лікування. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 564-74. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0564