Класичне симптоматичне та модифікуюче захворювання лікування ревматоїдного артриту

Класичне симптоматичне та модифікуюче захворювання лікування ревматоїдного артриту.

Азіза Мунах, Імад zозлані, Асмаа Резкі, Абделла Ель Маграуї.

Відділення ревматології, Мохаммед V- Рабатський військовий госпіталь.

Ревматоїдний артрит (РА) - найпоширеніший та функціонально важкий запальний ревматизм. Цілями лікування є контроль активності захворювання та досягнення ремісії; зупинити руйнування суглобів та захистити або відновити функції суглобів, забезпечуючи тим самим пацієнтам кращу якість приватного, соціального та професійного життя.

Терапевтичний прогрес стосувався не лише доступності біотерапії, а й кращого знання класичних DMARD, а отже, і вдосконалення їх використання.

Симптоматичне лікування

* Знеболюючі засоби

Вони займають важливе місце в лікуванні РА. Найбільш широко використовуваним знеболюючим засобом, окрім протипоказань, є парацетамол у дозуванні 3-4 г/добу. якщо інтенсивність болю більш виражена, слід застосовувати тремадол або комбінацію парацетамолу з кодеїном, декстропропоксифен. Морфініки мають обмежене місце і будуть використовуватися протягом короткого часу [1, 2].

* Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ)

НПЗЗ добре впливають на запалення та біль; їх, як правило, призначають перорально в ефективному дозуванні, враховуючи їх побічні ефекти, зокрема травні (виразка, перфорація, крововиливи) та нирки. Слід враховувати наявність серцевих або судинних факторів ризику; підвищений серцево-судинний ризик стосується звичайних НПЗЗ та коксибів [3]. У літніх людей слід уникати призначення НПЗЗ через їх ниркову, травну та серцево-судинну токсичність.

* Глюкокортикоїди

Кортикостероїди мають швидку і дуже ефективну дію на запальний процес. Структурно цікаві дані представлені дослідженням COBRA; це порівняло ефективність комбінації високої початкової дози преднізолону (60 мг/добу, зменшеної до 7,5 мг/добу протягом 7 тижнів) з метотрексатом та сульфасалазином та сульфасалазином [4]. Після зупинки дії преднізону користь від запальних ознак швидко зменшується; з іншого боку, на структурному рівні початковий прибуток зберігається через 5 років. Невідомо, чи цей структурно сприятливий ефект преднізолону обумовлений певною дією або його участю у ранньому контролі захворювання в синергії з молекулами, з якими він асоційований.

Це слід пом'якшувати основними та часто прихованими побічними ефектами терапії кортикостероїдами. Не слід нехтувати допоміжними заходами, зокрема дієтою з низьким вмістом натрію, високим вмістом білка та низьким вмістом жиру. Для профілактики остеопорозу, та відповідно до рекомендацій AFSSAPS, у разі терапії кортикостероїдами у дозах більше 7,5 мг/добу, запланованих на період більше трьох місяців, бісфосфонати застосовуватимуть у жінок у постменопаузі, що мають кісткову історію крихкість переломів. У жінок в постменопаузі без переломів, жінок у пременопаузі та чоловіків проводиться денситометрія кісток, а якщо T-показник менше -1,5, розпочнеться профілактичне лікування бісфосфонатами.

Кортикостероїди з коротким періодом напіввиведення (преднізон та преднізолон) є кращими, їх вводять у вигляді одноразової дози вранці або в розділених дозах, у низьких дозах [5]. Болюс внутрішньовенної кортикостероїдної терапії корисний у випадках великих спалахів суглобів, артриту або вісцеральних ускладнень (васкуліт). Потім метилпреднізолон використовують у дозі від 250 мг до 1 г/добу протягом 1-3 днів поспіль. Необхідна попередня оцінка, зокрема інфекційних, ЕКГ, калію в сироватці крові та глікемії

Класичні основні процедури

Вони є основою лікування будь-якого РА. Вони мають у різному ступені здатність сповільнювати або навіть зупиняти його прогресування, включаючи кістково-суглобову деструкцію.

На відміну від протизапальних препаратів, їх дія затримується, як правило, від 2 до 4 місяців. На ранніх стадіях РА ми тепер знаємо, що класичний DMARD набагато ефективніший, коли його починають рано; вважається, що є стрілецьке вікно, а саме перші 3 місяці. Ці класичні методи лікування мають лише призупиняючий ефект, ревматоїдний процес відновлюється після їх зупинки. Швидкість підтримання залежить від побічних ефектів та терапевтичного виснаження.

Трьома молекулами, які продемонстрували ефективність за активністю, функцією та структурою суглоба, маючи при цьому прийнятну довгострокову токсичність, є метотрексат, сульфасалазин та лефлуномід [6].

* Метотрексат

Це золотий стандарт лікування РА. Подібно до фолієвої кислоти, він пригнічує дигідрофолатредуктазу шляхом оборотного зв’язування з цим ферментом. Його протиотрутою є фолінова кислота (Lederfoline®). Механізми дії різноманітні, метотрексат (МТХ) зменшує хемотаксис багатоядерних нейтрофілів, а також активацію макрофагів. In vitro МТХ має помірний імунодепресивний ефект на синтез IgM та ревматоїдного фактора типу IgM, а також на проліферацію та диференціацію Т-клітин.

MTX накопичується в клітинах у вигляді 7 OH MTX і поліглутаматів і може зберігатися протягом тривалого часу (гепатоцити, клітини кишечника). Це пояснює уповільнений токсичний ефект навіть після припинення лікування. Виведення МТХ переважно через нирки.

Рекомендована доза становить 0,3 мг/кг на тиждень перорально (таблетка Новатрекс 2,5 мг) або внутрішньом’язово (метотрексат, ледертрексат). Від 50 до 60% пацієнтів реагують на МТХ. Ефективність проявляється через 4-6 тижнів, а припинення МТХ супроводжується раннім відскоком через 4 тижні [7].

Побічні ефекти найчастіше виникають протягом першого року лікування та найчастіше є легкими [7]:

- Вплив на травлення: нудота, блювота, біль у животі. Ці наслідки можна полегшити додаванням низьких доз фолієвої кислоти (Speciafoldine® 5 мг), уникаючи дня прийому.

- Печінкові ефекти: частота їх захворювання низька. Хронічний гепатит або фіброз печінки, що переростає в цироз, залишається рідкістю. Рутинна біопсія печінки не рекомендується. Це проводиться у пацієнтів, які успішно лікуються МТХ, але у них постійно збільшуються трансамінази або гіпоальбумінемія. Якщо серологія ВГС або ВГВ позитивна, обговоріть з гепатологом, щоб оцінити активність та прогресування захворювання та користь/ризик введення МТХ.

- Гематологічні ефекти (від 3 до 5%): лейкопенія або помірна тромбоцитопенія або рідкісна макроцитарна анемія. Перед цими проявами необхідно зменшити дози та/або пов'язати спеціалідин з ретельним контролем. Якщо порушення тривають, необхідне буде припинення лікування.

- Інші ефекти вторинний спостерігаються також під час лікування метотрексатом, а саме ревматоїдний нодульоз, алопеція, шкірний висип, стоматит, головний біль, запаморочення та тератогенний ефект ...

Необхідна обробка перед початком лікування МТХ включає визначення трансаміназ, серологічних показників на вірусні гепатити В, С та А, аналіз крові та аналіз крові з рівнем тромбоцитів, альбумінемії та креатинемії. Необхідний рентген грудної клітки. Вимірювання EFR та DLCO корисні як орієнтир у пацієнтів із анамнезом або респіраторними симптомами. Біологічна оцінка проводитиметься щомісяця протягом перших трьох місяців, потім кожні 4 - 12 тижнів. Він включає CBC з рівнем тромбоцитів, трансаміназ та креатинемії [8]

* Лефлуномід (Arava® 10 мг, 20 мг та 100 мг): це найновіша хімічна процедура DMARD для лікування РА. Його ефективність та толерантність порівнянні з MTX. Оригінальна імуномодулююча молекула - це похідне ізоксазолу, яке швидко перетворюється в організмі на свій активний метаболіт, A 77 1726. Він конкурентно пригнічує дигідроротатдегідрогеназу, ключовий фермент у синтезі основи піримідину. Лефлуномід уповільнює проліферацію активованих Т-клітин, але клітини зберігають здатність використовувати шляхи переробки піримідинової основи, що обмежує цитотоксичність та імуносупресію, викликану молекулою. Для його метаболізму період напіввиведення активного метаболіту тривалий (від 15 до 18 днів); елімінація буває печінковою (50%) та нирковою (50%). Лефлуномід зберігається в організмі близько 2 років, оскільки молекула всмоктується в ентеро-печінковому циклі. Реабсорбцію можна перервати вживанням холестираміну або активованого вугілля (змити) [9].

Лефлуномід застосовується негайно або після відмови звичайних DMARD, або коли пацієнт не переносить MTX або інші DMARD, або коли використання MTX або інших DMARD є протипоказаним; або як доповнення до МТХ, коли за допомогою МТХ виявляється прогресування захворювання.

Побічні ефекти лефлуноміду, як видається, посилюються при застосуванні навантажувальної дози. Найбільш поширеними є діарея травного типу, яка в більшості випадків покращується спонтанно або при симптоматичному лікуванні. Втрата ваги, високий кров’яний тиск може спостерігатися у 10% пацієнтів [10]. Найчастіше це реактивація прихованої гіпертензії або рідше недавньої гіпертензії, що може сприяти одночасному застосуванню НПЗЗ. Можна спостерігати інші побічні ефекти, включаючи оборотну алопецію, шкірний висип, печінковий цитоліз, який часто є помірним (

У виняткових випадках лефлуномід може спричинити панцитопенію, периферичні невропатії, васкуліт або інтерстиціальне захворювання легенів. Повідомляється про рідкісні випадки індукованої вовчака.

Лефлуномід, здається, не знижує фертильність, проте необхідна ефективна контрацепція у чоловіків та жінок через тератогенну дію молекули. Якщо ви хочете завагітніти, необхідне промивання холестираміном 3g x 3/d протягом 11 днів, інакше після припинення прийому лефлуноміду потрібно почекати принаймні 2 роки.

Початок лікування починається з навантажувальної дози: 100 мг/добу x 3 дні, потім підтримуючої дози 20 мг/добу. моніторинг лікування базується на вимірі артеріального тиску, CBC з кількістю тромбоцитів, дозуванні трансаміназ кожні 15 днів протягом 6 місяців, потім кожні 2 місяці.

* Сульфасалазин (Salazopyrine®)

Механізм дії недостатньо вивчений. Сульфасалазин (SZP) може місцево впливати на травний тракт (викликає зменшення секреторного Ig A). In vitro він пригнічує природну вбивчу активність і, як вважають, має ймовірну дію на синтез Ig та вільних радикалів, а також зменшує хемотаксис багатоядерних клітин.

Кишкове всмоктування відбувається в тонкому кишечнику зі швидкістю від 10 до 30%. Він буде розщеплений бактеріями товстої кишки на сульфапіридин та 5 аміносаліцилову кислоту.

Сульфапіридин майже повністю всмоктується і виводиться з сечею після ацетилювання печінки. У повільних ацетиляторах період напіввиведення молекули подовжується. Аміносаліцилова Ac 5 має, по суті, травну дію і виводиться з калом.

Ефект сульфасалазину проявляється з 3-го та 4-го місяців, але якщо клінічний ефект через 1 рік виявляється порівнянним із ефектом МТХ та лефлуноміду, то часто із сульфасалазином спостерігається терапевтична втеча, що пояснює швидкість низької терапевтичної підтримки

Побічні ефекти незначні і є оборотними при припиненні лікування. Вони з’являються найчастіше протягом першого року і є причиною припинення прийому сульфасалазину у 25–37% випадків.

Ефекти з боку травлення: нудота, блювота та біль у животі. Звичайними є цитоліз або помірний холестаз. Важкі гепатити зустрічаються рідше. Непереносимість шкіри спостерігається у 5% випадків при свербінні, різних висипаннях, виразках порожнини рота, виключно синдромі Лайєлла. Гематологічні ефекти - це різні типи лейкопенії (5% випадків), агранулоцитоз (0,4% випадків), тромбоцитопенія або макроцитоз. Можливий гемоліз, особливо у пацієнтів з дефіцитом глюкози 6-фосфодишідрогенази. На легеневому рівні сульфасалазин може викликати важку еозинофільну або фіброзуючу пневмонію типу альвеоліту.

Під час лікування сульфасалазином можливий розвиток ANA, анти-ДНК Ab або навіть індукований вовчак. Олігоспермія є поширеною (70% випадків) і регресує при припиненні лікування.

Рекомендована доза є поступовою: 1 таблетка по 500 мг на день протягом 1-го тижня, потім 2 таблетки на день на 2-му тижні, 3 таблетки на день на 3-му тижні та 4 таблетки (2 г) на день після цього. Дозу можна збільшити до 6 таблеток на день. Дозу слід зменшити у разі порушення функції нирок або печінки.

Сульфасалазин не слід застосовувати пацієнтам з підвищеною чутливістю до сульфаніламідів або саліцилатів, оскільки існує дефіцит G6 PD. Він може посилити дію антикоагулянтів та сульфонілсечовин.

Моніторинг проводиться клінічно та біологічно (CBC та тромбоцити) кожні 15 днів протягом перших 3 місяців, потім щомісяця до 6-го місяця, а потім частіше після цього. Підтримка під час вагітності можлива, якщо це корисно.

* Синтетичні протималярійні засоби (APS)

В даний час можна використовувати 2 молекули:

• • Сульфат гідроксихлорохіну (таблетки Плакеніл® 200 мг): рекомендована початкова доза становить 6 мг/кг/добу або 2 таблетки (400 мг на добу).
• • Хлорохінсульфат (таблетки Nivaquine® по 100 мг) також може бути запропонований. Дозування становить 4 мг/кг/день або 2-3 таблетки.

Ефекти PSA невеликі, але реальні. Вони призначені для найлегших форм РА або недиференційованого запального ревматизму. Ефективність проявляється лише через 4-6 місяців лікування [12].

Побічні ефекти рідкісні, але вимагають регулярного контролю:

- Вплив ПСА на травлення - це анорексія, нудота, блювота, діарея та біль у животі.,

- Порушення шкіри та слизових оболонок: PSA може спричинити різні висипання; а коли лікування триває, може з’явитися коричневу забарвлення розгинаючих поверхонь рук і ніг, шиї, обличчя та нігтьових ложків. Також можлива легка алопеція.

- Повідомляються про незначні неврологічні розлади, такі як безсоння, головний біль, запаморочення та дзвін у вухах.

- Також спостерігаються повільно прогресуючі нейроміопатії, що супроводжуються зменшенням або скасуванням остеотендинозних рефлексів, при цьому при біопсії м’язів спостерігається вакуольний вигляд м’язових волокон. Ця нейроміопатія регресує після припинення лікування.

- Гематологічні ефекти рідкісні: лейкопенія, агранулоцитоз, ризик гемолітичної анемії.

* Інші препарати:

Солі золота та циклоспорин більше не використовуються, за винятком особливих випадків через їх токсичність. D-пеніциламін та азатіоприн припиняються через відсутність продемонстрованої структурної активності та токсичності.

* Поєднання DMARD

У разі недостатньої реакції на MTX може бути запропонована комбінація DMARD. Дві найбільш використовувані комбінації - МТХ та гідроксихлорохін та МТХ, сульфасалазин та гідроксихлорохін. Поєднання МТХ і сульфасалазину забезпечує підвищення ефективності без збільшення токсичності двох молекул.

Класичні DMARD все ще мають своє місце в лікуванні РА, незважаючи на появу біотерапії. Оскільки їх ефект затримується, як правило, необхідно поєднувати симптоматичну терапію. Оскільки пацієнти з РА найчастіше отримують комбіновані методи лікування, слід бути пильними щодо взаємодії препаратів та ризику їх токсичності.

Декларація про інтерес: автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

1- Келет Х, Вернер М.У. Роль парацетамолу в лікуванні гострого болю. Наркотики, 2003, 63: 15-21

2- Kalso E, Edwards JE, Moore A. Опіоїди при хронічному нераковому болі: систематичний огляд ефективності та безпеки. Біль, 2004, 112: 372-380

3- Bannwarth B. знеболююча, лікарська та немедикаментозна терапія. Рев Прат, 2003, 53: 1819-1826

4- Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC et al. Комбінована терапія COBRA у пацієнтів з раннім ревматоїдним артритом: довгострокові структурні переваги короткого втручання. Arthritis Reum 2002, 46: 347-356

5- Bijlsma JW, Boers M, SAAG KG. Глюкокортикоїди при лікуванні ранніх та пізніх РА. Ann Rheum Dis, 2003, 62: 1033-1037

6- Хіллікін П. Місце основних методів лікування при лікуванні запального ревматизму. EMC 2006; 7-0880

7- Berthelot JM, Combe B. Ефективність, толерантність та підтримка метотрексату при лікуванні ревматоїдного артриту. Rev Rum, 2002, 69: 72-83

8- Томас Бардін та Філіпп Орсель. Трактат про ревматологічну терапію

9- Herrmann ML, Schleyerbach R, Kirschbaum BJ. Лефлуномід: імуномодулюючий препарат для лікування ревматоїдного артриту та інших аутоімунних захворювань. Імунофармакологія 2000; 47: 273-89.

10 - Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, Emery P, Deighton C, Rozman B, et al. Ефективність та безпека лефлуноміду у пацієнтів з активним ревматоїдним артритом: п'ятирічне подальше дослідження. Arthritis Rheum 2003; 48: 1513-20.

11- Combe B. Ревматоїдний артрит у дорослих: лікування. EMC 2006; 14-220-А-20

12 - Маккензі А.Х., Щербель А.С. Хлорохін та гідроксихлорохін у ревматологічній терапії. В: Huskisson ED, редактор. Протиревматичні препарати. Нью-Йорк: Прегер; 1983. с. 623-45.

---