Консенсус щодо ВГС
Консенсусна конференція
Лікування гепатиту С
ЗАПИТАННЯ 3. ЩО ТАКЕ ОПТИМАЛЬНЕ ЛІКУВАННЯ ?
Лікування пацієнтів, інфікованих ВГС, включає противірусну терапію, трансплантацію печінки та супровідні заходи.
1. ПРОТИВІРІАЛЬНІ ЛІКУВАННЯ
Противірусне лікування послідовно покладалося на стандартну ІФН, ІФН + подвійну терапію рибавірином і сьогодні ІФН ПЕГ + рибавірин. IFN PEG складається зі стандартного IFN, пов'язаного з поліетиленгліколем (PEG). Пегілювання ІФН зменшує нирковий кліренс препарату, подовжує період його напіввиведення та збільшує концентрацію в плазмі; тому достатньо однієї ін’єкції на тиждень.
1.1. IFN PEG + рибавірин при подвійній терапії:
Стандартне лікування
Є два ПЕГ ІФН: a-2a і a-2b.
Два останніх рандомізованих дослідження, в яких брали участь понад 2500 пацієнтів, порівнювали подвійну терапію IFN PEG + рибавірином з подвійною терапією IFN + рибавірином. Вони призвели до стабільних результатів з точки зору RVP.
У цих дослідженнях найбільш ефективними схемами лікування порівняно зі стандартною подвійною терапією були:
ІФН ПЕГа-2b (1,5 мг/кг/тиждень) + рибавірин (800 мг/добу);
ІФН ПЕГа-2а (180 мг/тиждень) + рибавірин (від 1000 до 1200 мг/добу залежно від ваги).
Одне з цих досліджень показало, що у разі зараження вірусом генотипу 1 зменшення вірусного навантаження на 12 тижні передбачало ПВР.
У дослідженні, що стосувалося ІФН ПЕГа-2b, ретроспективний аналіз показав, що частота пацієнтів з ПВР була вищою у підгрупі пацієнтів, які отримували дозу рибавірину> 10,6 мг/кг/добу. Цей аналіз призвів у другу чергу до запропонованої дози рибавірину, адаптованої до ваги.
У цих двох дослідженнях тривалість лікування становила 48 тижнів. Однак при подвійній терапії IFN + рибавірином рекомендована тривалість лікування (МА) для інфекцій, пов’язаних з вірусами генотипу 2 або 3, становить 24 тижні.
За аналогією з цією схемою можна запропонувати тривалість 24 тижнів для подвійної терапії IFN PEG + рибавірином у пацієнтів, інфікованих генотипом 2 або 3.
Рекомендації журі:
Одна з двох наступних діаграм:
ІФН ПЕГа-2b (1,5 мг/кг/тиждень) + рибавірин (800 мг/день менше 65 кг, 1000 мг від 65 до 85 кг та 1200 мг вище)
ІФН ПЕГа-2а (2) (180 мг/тиждень) + рибавірин (800 мг/день нижче 65 кг, 1000 мг від 65 до 85 кг та 1200 мг вище).
Тривалість, залежно від генотипу,:
- 48 тижнів для інфекцій, пов'язаних з генотипом 1, якщо вимірювання вірусного навантаження на 12-му тижні лікування показало зникнення або зменшення більш ніж 2 log вихідної вірусної РНК. В іншому випадку, якщо метою є вірусне знищення, це лікування можна припинити через високу ймовірність вірусологічного збою; якщо метою є уповільнення прогресування пошкодження печінки, якщо є біохімічна реакція, лікування можна продовжувати
- 24 тижні для інфекцій, пов’язаних з генотипами 2 та 3, за аналогією з подвійною терапією ІФН + рибавірином та до результатів поточних досліджень;
- Для генотипу 4, менш чутливого до лікування, як генотип 1, не було продемонстровано, що падіння вірусного навантаження менше ніж 2 log на 12 тижні є прогнозом вірусологічної недостатності. Може бути запропоновано 48-тижневе лікування залежно від співвідношення користь/ризик. За відсутності конкретних даних пропонується та ж схема для інфекцій, пов'язаних з генотипами 5 і 6.
Журі наголошує, що ці рекомендації доведеться переглянути на основі результатів поточних або майбутніх досліджень, метою яких є відповідь на невирішені досі питання, що стосуються:
оптимальна доза IFN PEG: відсутність суттєвої різниці в PVR доз 1,5 мг/кг/тиждень та 1 мг/кг/тиждень IFN PEGa-2b як монотерапії та більша частота небажаних ефектів при швидкому дозуванні зокрема для проведення випробувань у дозі 1 мг/кг/тиждень при подвійній терапії;
оптимальна доза рибавірину: поточна доза (> 10,6 мг/кг/добу) може бути надмірною у деяких пацієнтів і без користі збільшувати побічні ефекти;
модуляція дози та тривалості лікування залежно від початкового вірусного навантаження та генотипу.
Ці схеми лікування застосовуються до таких пацієнтів:
- пацієнти, які ніколи не отримували лікування та не мали протипоказань до лікування (популяція, в якій ці схеми були затверджені);
- ВІЛ-ВІЛ-інфіковані пацієнти, які не отримували лікування проти ВГС (хоча ці пацієнти не були включені до двох великих довідкових досліджень); однак особливу увагу слід звертати на ризик взаємодії рибавірину з певними аналогами нуклеозидів проти ВІЛ (d4T та ddI): мітохондріальна цитопатія з ризиком розвитку лактоацидозу, зокрема у випадку цирозу, модифікація лікування Можна обговорювати ВІЛ-інфекцію;
- рецидиви пацієнтів після монотерапії ІФН (такий тип ситуації обов’язково стане рідкісним);
- пацієнти, які не реагують на монотерапію ІФН; ефективність цього лікування ще залишається оцінити.
1.2. Інші схеми лікування
1.2.1. ІФН ПЕГ як монотерапія
Рекомендована доза - для IFN PEGa-2a 180 мг/тиждень та для INF PEGa-2b 1 mg/kg/тиждень. Тривалість залежить від показань.
Це лікування пропонується:
- у разі протипоказання до рибавірину, зокрема у випадку таласемії; якщо ми маємо перспективу вірусного викорінення, тривалість становить 48 тижнів
- як «підтримуюче» лікування, щоб спробувати уповільнити прогресування фіброзу у разі вірусологічної невідповіді; тривалість «підтримуючого» лікування буде залежати від біохімічної реакції та толерантності. Актуальність цієї схеми повинна оцінюватися перспективними випробуваннями.
1.2.2. Стандартний ІФН як монотерапія
Ця схема застосовується до двох різних ситуацій: пацієнтів з первинною ВГС-інфекцією та пацієнтів на діалізі.
- Первинні інфекції ВГС
Єдині доступні дослідження стосуються ІФН як монотерапії, причому в останніх публікаціях коефіцієнт RVP перевищує 80%. Журі рекомендує використовувати (крім дозволу на продаж) один із двох режимів, описаних у літературі, що пропонують найкращі вірусологічні результати:
- ІФН 5 МО/день протягом 4 тижнів, потім 5 МО 3 рази на тиждень протягом 20 тижнів
- ІФН 10 МО/день до нормалізації рівня трансаміназ, що спостерігається через 3-6 тижнів у єдиному доступному дослідженні.
Інші схеми лікування, що використовують, зокрема, ІФН ПЕГ, з рибавірином або без нього, слід оцінювати в терапевтичних випробуваннях.
Показання:
- Первинна інфекція безсимптомним ВГС: у разі задокументованого забруднення (наприклад, AES) принаймні 2 позитивними виявленнями вірусної РНК, деякі пропонують негайно розпочати лікування. Інші чекають збільшення трансаміназ, щоб розпочати лікування. На основі поточних даних, журі не може визначитися між цими двома позиціями.
Гострий іктеричний гепатит С: рекомендація не лікувати негайно, враховуючи можливість спонтанного одужання приблизно в 50% випадків. Тест на вірусну РНК проводять через 12 тижнів після початку жовтяниці і починають лікування, якщо вона позитивна.
На сьогоднішній стан знань ІФН ПЕГ та рибавірин протипоказані хворим на діаліз.
Запропонований режим - ІФН 3 МО 3 рази на тиждень протягом 6-12 місяців. Ін'єкцію роблять після кожного діалізу.
1.2.3. IFN каже "консенсус"
Потрібно вказати його місце. Умови введення, ідентичні умовам стандартного ІФН, обмежують його використання.
1.2.4. Рибавірин як монотерапія
У пацієнтів з фіброзом або цирозом F3 та протипоказанням або непереносимістю ІФН може обговорюватися лікування рибавірином як монотерапії, хоча ця стратегія недостатньо підтверджена. Таке лікування слід продовжувати лише за наявності біохімічної відповіді.
1.2.5. Інші терапевтичні комбінації
Не існує затвердженої схеми лікування рецидивів пацієнтів та пацієнтів, які не реагують на лікування після бітерапії. Оцінюються комбінації рибавірину, амантадину та мікофенолату з ІФН ПЕГ.
2. ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ГЕПАТИКИ
Вірусні гепатопатії становлять приблизно 20% показань до трансплантації печінки у Франції.
Показана трансплантація печінки
- або у випадку «декомпенсованого» цирозу,
- або у випадку HCC (одиничне ураження
Реінфекція трансплантата відбувається майже у всіх випадках. В даний час обговорюються методи противірусного лікування для боротьби з цим реінфекцією. ІФН поодинці не вказується; оцінюється подвійна терапія.
3. Супровідні заходи
Дослідження показали, що певні фактори, пов’язані з вірусною інфекцією С, можуть впливати на реакцію на лікування та перебіг захворювання. Важливо враховувати їх при комплексному підході до пацієнта, незалежно від того, лікується він чи ні.
Здається, надмірне споживання пов’язане із збільшенням реплікації вірусів та стійкістю до противірусної терапії, що призводить до більш швидкого перебігу гепатопатії. Нульове або дуже обмежене споживання (
3.2. Надмірна вага
Надмірна вага є фактором стеатозу, який пов’язаний із швидшим прогресуванням фіброзу. Крім того, це зменшує шанси на терапевтичний успіх. Слід шукати зниження ваги.
Одне дослідження припускає, що куріння збільшує тяжкість ураження печінки. З огляду на користь для здоров’я від відмови від паління, журі рекомендує зменшити кількість і, якщо можливо, припинити вживання тютюну.
Рекомендується вакцинація проти ВГВ через ризик коінфекції ВГС, що є поганим прогностичним фактором. Показання до вакцинації проти вірусу гепатиту А (ВГА) такі ж, як і для загальної популяції.
3.5. Інші методи лікування
Жодне інше лікування або схема не виявилися ефективними, особливо кровотеча та урсодезоксихолева кислота.