Ліганди рецепторів імідазоліну - нові фармакологічні засоби з нейропротекторним потенціалом

Ліганди рецепторів імідазоліну - нові фармакологічні засоби з нейропротекторною дією

Вперше опубліковано: 2 березня 2016 р

Редакційна група: MEDICHUB MEDIA

Анотація

Вперше виявлені в 1984 р. Імідазолінові рецептори є місцями сполучення імідазолінових сполук з високою спорідненістю, їх активація індукує фармакологічні ефекти, які ще слід виявити. Визначено чотири підтипи імідазолінових рецепторів: I1, I2, I3 та не-I1, не-I2 рецептори. Дані літератури свідчать про вплив імідазолінових рецепторів на численні фізіологічні та фізіо-патологічні процеси в організмі людини, такі як: проліферація та адгезія клітин, регуляція утворення жирової тканини та харчової поведінки, нейропротекція, запалення, адаптація та реакція на стрес, психічні стани (депресія, епілепсія). З ідентифікованих імідазолінових лігандів найбільш вивченим є агматин, нейромедіатор, який перешкоджає метаболізму аргініну та метаболічному шляху аргінази. Окрім нейромодуляторних та нейропротекторних властивостей, агматин продемонстрував свою ефективність також при депресії, тривожності, ішемії, болі, пристрасті до морфіну, посиленні пам’яті, хворобі Паркінсона та хвороби Альцгеймера, епілепсії та інших станах, пов’язаних із травмою мозку. Клінічні дані довели потенціал агматину як нового фармакологічного засобу при лікуванні неврологічних та нейродегенеративних захворювань.

Резюме

Імідазолінові рецептори, ідентифіковані в 1984 році, є ділянками зв’язування з високою спорідненістю сполук зі структурою імідазоліну, і їх активація викликає симпатичну інгібуючу дію, нейропротекторні ефекти та опосередковує ноцицептивну чутливість, інсулінотропну активність та антидепресантну дію (1,2). На сьогодні виявлено чотири підтипи імідазолінових рецепторів:

I1 який опосередковує симпатичну інгібуючу дію похідних імідазоліну шляхом зниження артеріального тиску (3) .

I2 який модулює рівень центральних моноамінів і активує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь, може мати антидепресантний потенціал, з підтипами I2a (чутливий до амілориду) та I2b (нечутливий до амілориду).

I3 який регулює секрецію інсуліну в бета-клітинах Лангерганса підшлункової залози.

Імідазолінові рецептори не-I1, не-I2 (4) .

Відомо, що імідазолінові рецептори розташовані як центрально, так і периферично, втручаючись у посередництво різних фізіологічних та патофізіологічних процесів, але механізми дії яких ще не з’ясовані до кінця.

Імідазолінові рецептори I1 розташовані:

на рівні кори в латеральному ретикулярному ядрі, поперечносмугастому, палідумі, гіпоталамусі, locus ceruleus;
на периферії: у нирках (проксимальні канальці), у хромафінових клітинах наднирника, підшлункової залози, тромбоцитів (5) .

Імідазолінові рецептори I2 розташовані:

внутрішньоклітинний, переважно в мембрані мітохондрій;
центральний: в дугоподібному ядрі, паравентрикулярному ядрі, лобовій корі, гіпокампі, ядрах рафії, епіфізі;
на периферії: у серці, нирках, простаті, печінці, плаценті, адипоцитах, уретрі, ендотеліальних клітинах та поперечно-смугастих м’язах (5) .

Імідазолінові рецептори I3 розташовані в основному в бета-клітинах підшлункової залози Лангерганса.

Доклади різних дослідницьких груп висвітлювали численні ролі імідазолінових рецепторів у різних фізіологічних та патофізіологічних процесах в організмі:

у проліферації та адгезії клітин;
в регулюванні формування жирової тканини та харчової поведінки;
у нейропротекції (6);
при запальних процесах;
заважає новоутвореним процесам трансформації;
в процесах реакції та адаптації до стресу;
при синдромі наркоманії та абстиненції;
в патогенних шляхах, відповідальних за виникнення судом;
при психічних захворюваннях (депресія, епілепсія) (7) .

На сьогодні ідентифіковано 4 ендогенні ліганди імідазолінових рецепторів, найбільш відомим і вивченим з яких є агматин (4-амінобутилгуанідин). Іншими трьома агоністами є harman і harmalan (два різновиди бета-карболінів) та robotid (похідне оцтової кислоти імідазолу) (Таблиця 1).

Агматин - це нейромедіатор, який взаємодіє з метаболізмом аргініну та метаболічним шляхом за участю аргінази (4). Його важлива роль полягає у запобіганні небажаним ефектам надлишку глутамату, виявляючи також протизапальну дію, з корисними діями, що проявляються особливо при хронічному болі (8). Дані літератури показують, що агматин втручається в посередництво в різних патофізіологічних процесах в організмі, що надає йому великий терапевтичний потенціал. Цей потужний нейромедіатор бере участь у опосередкуванні стресової реакції, знеболенні, наркоманії та синдромі відміни, модуляції судом та нейропротекції (9) .

Поряд із доказами його нейромодулюючих та нейропротекторних властивостей є численні доклінічні дослідження, що демонструють сприятливий вплив екзогенного введення агматину на депресію, тривогу, гіпоксичну ішемію, біль, толерантність до морфіну, пам’ять, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, епілепсію та афекти. черепно-мозкова травма (10). Все це аргументи на користь потенціалу агматину як нового фармакологічного засобу для лікування різних неврологічних та нейродегенеративних захворювань (1) .

Різні експериментальні дослідження свідчать про існування множинних зв’язків між імідазоліновою, адренергічною, дофамінергічною, глутаматергічною та опіоїдною системами, що може пояснити вплив різних речовин з дією на імідазолінові рецептори на патогенні шляхи, що відповідають за нейронні порушення, когнітивні порушення, порушення поведінки та зміни рухової активності (11). Наразі результати, про які повідомляється в літературі, є небагатьма і, в більшості випадків, суперечливими.

Повідомлялося про дослідження інших агоністів імідазоліну, але мало хто має селективну дію на рецептори імідазоліну. Відомі також деякі потужні антагоністи імідазоліну, але вони все ще перебувають у клінічних випробуваннях, і їх застосування ще не застосовано в терапії. Електрофізіологічні дослідження в різних областях мозку у лабораторних тварин на експериментальних моделях зміни мозку показали нейропротекторні ефекти агматину.

Нейропротекторний потенціал агматину оцінювали на експериментальній моделі хвороби Паркінсона, індукованої 1-метил-4-фенілтетрагідропіридином (MPTP) у мишей, з наступними ефектами:

введення агматину зменшує втрату клітинного дофаміну з чорної субстанції, а повторне лікування покращує короткочасну пам’ять, порушену МРТП у літніх мишей;
Переваги поведінки агматину в поведінці пов’язані зі зменшенням поглинання глутамату в гіпокампах, спричиненого MPTP. Це свідчить про те, що можливий механізм, за допомогою якого агматин надає нейропротекторну дію на нейротоксичність MPTP, включає модуляцію зворотного захоплення глутамату, головного механізму, що відповідає за зниження рівня позаклітинного глутамату, послаблюючи тим самим його нейротоксичність (10). .

Зміна просторової пам'яті при хворобі Паркінсона та шизофренії, як відомо, пояснюється низкою факторів, включаючи гіпофункцію глутамату та зменшення об'єму гіпокампа (12). .

Дані літературних джерел показують, що введення антагоністів рецепторів NMDA (фенциклідин або сполука з кодовою назвою MK801) використовувалося в експериментальних моделях для отримання порушених когнітивних функцій, що відтворюють ряд порушень, що супроводжують деякі дегенеративні захворювання центральної нервової системи. (13). Були виявлені такі ефекти:

Введення клонідину або гуанфацину (переважного агоніста 2) запобігає деяким поведінковим ефектам, викликаним фенциклідином, припускаючи, що моноамінергічна система опосередковує низку аспектів когнітивних порушень. Клонідин та гуанфацин впливають на індуковану фенциклідином зорову увагу та дефіцит просторової пам’яті у тесті часу реакції латералізованого щура (14);
у низьких дозах клофелін покращує точність вибору об'єкта та запобігає дефіциту продуктивності, спричиненому фенциклідином;
при високих дозах це зменшує час реакції і саме по собі викликає недостатню точність вибору.

Ці дані вказують на те, що лікування клонідином може полегшити дефіцит уваги та порушення робочої пам’яті, викликаний фенциклідином, можливо, запобігаючи деяким нейрохімічним та анатомічним ефектам цього психотоміметичного препарату (13); атіпамезол, селективний 2-адренергічний антагоніст, не лише впливає на просторову робочу пам’ять, але різко посилює дефіцит робочої пам’яті, спричинений фенциклідином.

Ці дані стверджують, що 2 адренергічні рецептори тонічно пригнічують дефіцит просторової пам’яті, що працює, що свідчить про важливу роль у когнітивних дефіцитах, пов’язаних з гіпофункцією рецептора NMDA (14); Клонідин, неспецифічний агоніст 2 адренергічних рецепторів та імідазоліну I1 рецепторів, покращує дефіцит, викликаний фенциклідином та MK801, полегшуючи просторову пам’ять щурів та тест на радіальний лабіринт. У той же час клонідин не змінює когнітивних дефіцитів при екситотоксичних ураженнях спинного гіпокампу, експериментально викликаних NMDA (13) .

Ці результати вказують на те, що клонідин покращує погіршення пам’яті, спричинені гіпофункцією глутамату, але не пошкодженням гіпокампа, що свідчить про те, що кілька механізмів, безумовно, беруть участь у виробленні розладів пам’яті.

Оцінювали ефекти агматину на порушення пам’яті, подібні до таких, що виникають при хворобі Альцгеймера, де бета-амілоїдний фрагмент A b 2 25-35 (нейротоксичний компонент бета-амілоїду A b 1-42) відіграє ключову роль у патогенезі цього дегенеративного розладу. (викликає когнітивний дефіцит у гризунів).

Дослідження показали, що агматин суттєво зменшує зміни у просторовому навчанні та пам’яті, спричинені бета-амілоїдним фрагментом A b 2 25-35 на різних поведінкових моделях, таких як: тест плавання, тест радіального лабіринту, тест розпізнавання об’єктів (15) .

Показано, що агматин запобігає погіршенню просторової пам’яті, спричиненого ліпополісахаридами, під час тесту на плавання щурів. Більше того, агматин зменшує активацію каспази-3 в гіпокампі (вважається показником апоптозу нейронів), що генерується ліпополісахаридами, що свідчить про її нейропротекторну дію (16) .

Роль моксонідину (2 адренергічного рецептора та агоніста рецептора імідазоліну I1) у когнітивній функції у щурів з експериментальною хворобою Хантінгтона, індукованою 3-нітропропіоновою кислотою (3-NPA), досліджували в тесті плавання Морріса та тесті на підвищений плюс лабіринт.

Введення 3-NPA викликає дегенеративні ураження головного мозку з прогресуючою руховою дисфункцією, зниженням сили стискання, емоційними порушеннями, втратою ваги, тривожністю, порушенням навчання та пам'яті (17). Це також посилювало мозкову активність ацетилхолінестерази, збільшувало окислювальний стрес та порушувало комплекс ферментів мітохондрій (I, II, IV). Лікування моксонідином послаблювало порушення у вазі тварин, рухову активність, прихильність, тривожність, порушення навчання, пам’яті та біохімічні порушення. Це свідчить про те, що речовини, що модулюють активність рецепторів I1, можуть бути потенційними фармакологічними агентами для лікування дегенеративних розладів мозку (17). .

Інші дослідження спрямовані на оцінку участі імідазолінових рецепторів у дегенеративних розладах та когнітивних функціях під час підгострої ішемії головного мозку на експериментальній моделі, виконаній шляхом постійного перев'язування загальних сонних артерій у мишей. Експериментально індукована підгостра ішемія головного мозку призвела до значного зниження здатності до навчання та пам'яті лабораторних тварин у тесті плавання Морріса (16,18) .

Хронічна церебральна гіпоперфузія може спричинити когнітивні порушення, але патогенні механізми не з’ясовані до кінця. Ступінь зміни мозку оцінювали шляхом визначення відсотка інфаркту (за допомогою комп’ютерної томографії), виявляючи збільшення площ інфаркту в мозку.

Підгостре лікування клонідином (протягом 7 днів) справляє значний вплив на параметри окисного стресу, спричиняючи зменшення супероксидисмутази, каталази, глутатіону, паралельно із збільшенням церебрального малонового диальдегіду та ацетилхолінестерази (16,17) .

Введення моксонідину або клонідину суттєво пом'якшило дефіцит пам'яті та навчання, зменшило пошкодження мозку, зменшило окислювальний стрес та активність центральної холінестерази. Результати свідчать про корисну роль цих речовин, які стимулюють імідазолінові рецептори на судинну деменцію, індуковану підгострою ішемією мозку (16) .

Досліджено нейропротекторну дію агматину на морфологічні зміни медіальної префронтальної кори та гіпокампу, спричинені багаторазовим стресом у щурів. Показано, що в умовах повторного стресу морфологічні зміни головного мозку пов'язані зі зниженням рівня ендогенного агматину, виміряного методом ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), та підвищенням аргініндекарбоксилази в префронтальній корі, гіпокампі, стриатумі та гіпоталамусі. (19) .

Екзогенне введення агматину зменшує морфологічні зміни мозку, що свідчить про його нейропротекторну дію проти структурних змін мозку в умовах багаторазового стресу у щурів (19). Інші дослідження показали високий рівень агматину в мозку щенят щурів відразу після гіпоксичної ішемії. Подібне збільшення рівня агматину спостерігалось як у корі, гіпокампі, гіпоталамусі, так і в плазмі, в умовах тривалого стресу у щурів, підтримуючи їх холод, і пояснювалося це як нейропротективна реакція (20). .

На закінчення, вивчення ролі агматину та інших речовин, які заважають імідазоліновим шляхам, у модуляції нейропротективних процесів є ключовими елементами для розшифровки патофізіологічних механізмів нейрональних змін і порушень різних функцій центральної нервової системи, а також відправною точкою для виявлення нових активних фармакологічних засобів з нейропротекторним потенціалом.