Метаболічний гомеостаз в основі старіння медицининаук

Кетрін Террет 1 і Флоренція Соларі 2, 3, 4, 5 *

1 Центр Леона Берара, 69000 Ліон, Франція
2 Університет Ліона 1, 69000 Ліон, Франція
3 Inserm U1052, Ліонський дослідницький центр раку, 69000 Ліон, Франція
4 CNRS UMR5286, Ліонський дослідницький центр, 69008 Ліон, Франція
5 Поточна адреса: CNRS UMR 5534, Центр генетики та молекулярної та клітинної фізіології, 69622 Villeurbanne, Франція

За останні десятиліття значний прогрес у молекулярному описі старіння виявив різні механізми, здатні продовжити тривалість життя. Ці результати виявили важливість клітинної реакції на різні типи стресу в регуляції довголіття. Залучаючи механізми захисту клітин, стрес порушує метаболічний баланс на рівні клітини, а також організму. Таким чином, протягом усього життя організм повинен адаптуватися до навколишнього середовища, оптимізуючи використання наявних ресурсів. Ця стаття подає дані з літератури, що описують центральну роль метаболізму в довголітті та вікових патологіях, особливо проілюстрованих ефектом обмеження калорій на довголіття та розвиток раку.

Протягом останнього десятиліття дослідження, спрямовані на дослідження генів і молекулярних шляхів, що беруть участь у старінні, були дуже плідними і призвели до виявлення декількох механізмів, відповідальних за старіння. Загалом ці результати висувають здатність клітин та організмів сприймати і реагувати на стрес як найважливіший фактор здорового та довгого життя. Ці молекулярні шляхи тісно пов’язані із загальним метаболізмом організму. Дійсно, екологічні стреси викликають безліч захисних механізмів, які вимагають енергії, в той час як організм повинен виділяти енергію для підтримки основних функцій. Тож протягом усього життя нам доводиться адаптуватися до різних стресів, одночасно оптимізуючи споживання енергії. Цей огляд спрямований на висвітлення даних літератури, що підтверджують вирішальну роль метаболізму як модулятора старіння та вікових захворювань, що ілюструється корисним впливом обмеження дієти на довголіття та розвиток раку.

Довговічність визначається генетичними та екологічними факторами

(→) Див. Статтю А. Брюне, сторінка 316 цього випуску

Підсумовуючи, всі ці дані показують, що тривалість життя може модулюватися за допомогою сигнальних шляхів, збережених під час еволюції та залучених до контролю метаболізму, ці модуляції можуть мати генетичний або екологічний характер.

Вплив обмеження калорій на тривалість життя: від генів до механізмів

Основні ефекти обмеження калорій, що беруть участь у регулюванні тривалості життя. Ця діаграма дає спрощене уявлення про задіяні сигнальні шляхи.Пунктирними лініями відображаються непрямі взаємодії. Зазначені лише деякі з основних ефекторів, про які є прямі докази їхньої ролі в довголітті. Ці сигнальні шляхи можна модулювати, з одного боку, рапаміцином, який інгібує TOR, а з іншого боку, метформіном та ресвератролом (прямі цілі яких ще обговорюються).

Крім того, мутації факторів транскрипції FOXA⁄PHA-4 [14], NRF2⁄SKN-1 [23], FOXO⁄DAF-16 [17], HSF1⁄HSF-1 (фактор теплового шоку білок 1) [24] та HIF1/HIF-1 (індукований гіпоксією фактор 1) [25] також придушив вплив різних протоколів обмеження калорій на тривалість життя у C. elegans. В даний час взаємодія між різними ефекторами, тканинами, в яких вони функціонують, та їх зв’язок із метаболічними змінами під час реакції на обмеження калорій до кінця не зрозумілі. Однак характерним для всіх цих ефекторів є їх участь у клітинній реакції (реакціях) на різні стреси (білкові, окислювальні, гіпоксичні тощо), від їх виявлення до встановлення програми транскрипції та посттрансляційної модифікації, що дозволяють клітці адаптуватися до нього.

Обмеження калорій та рак

Обмеження калорій також зменшує захворюваність на рак. У роботі, опублікованій ще у 1980-х роках, було описано, що миші, яким застосовували обмеження калорій, показали не лише продовження тривалості життя, але й зниження частоти спонтанних ракових захворювань на 50% [26]. Зовсім недавно 20-річне лонгітюдне дослідження на резус-мавпах повідомило про подібні результати [11]. Молекулярні та клітинні механізми, задіяні у пригніченні росту пухлини, досі невідомі. Однак нещодавня робота, проведена в нашій лабораторії, відкриває цікаві шляхи.

Ген slcf-1, новий гравець, що продовжує тривалість життя C. elegans

Для того, щоб вивчити зв’язок між раком та старінням у цілому організмі, наша команда вже кілька років вивчає роль PTEN фосфатази (гомолог фосфатази та тензину) при регулюванні терміну служби Росії C. elegans. ПТЕН є другим найбільш часто мутованим геном після с53, у солідних пухлинах людини. Наша робота показала, що регуляторні домени білка PTEN, важливі для його ролі в пухлинному розвитку, також беруть участь у модуляції довголіття в C. elegans [27]. Регулювання тривалості життя за допомогою PTEN включає, зокрема, негативну регуляцію сигнального шляху I/IGF1-R, але також, незалежно, його функціональну взаємодію з P53, FOXO та сериновою треонінкіназою SMG-1 [28]. Наша робота також виявила участь PTEN у подовженні тривалості життя у відповідь на обмеження калорій. Дійсно, екран, спрямований на виявлення інших шляхів, контрольованих PTEN, які втручаються в подовження тривалості життя, дозволив нам ідентифікувати нового суб'єкта цього процесу, ген slcf-1 який кодує передбачуваний транспортер пірувату.

Вираз slcf-1 інактивується, коли дикі черви піддаються обмеженню калорій, і його мутація збільшує середню тривалість життя глистів на 40%, імітуючи наслідки обмеження калорій, поки мутантні черв’яки сидять на дієті ad libitum [29].

Ми спостерігали, що мутанти slcf-1, незважаючи на збільшення тривалості життя, виявляють накопичення перекису водню у молодому дорослому віці та підвищену чутливість до екзогенного окисного стресу. Більше того, лікування антиоксидантом пригнічує тривалість їх життя! Однак у більш старшому віці мутанти slcf-1 стають стійкішими до стресу, ніж дикі глисти. Нарешті, подальші дослідження показали, що подовження тривалості життя, спричинене обмеженням калорій, включає помірний стрес, що викликає адаптивну реакцію, у прекрасному, робить глистів більш стійкими до окисного стресу.

Наші результати показують зміну мітохондріального метаболізму під час цієї адаптації та залучення осі PTEN/TOR, а також інших ефекторів, що беруть участь у обмеженні калорій та згаданих вище [29 та неопубліковані дані] (Малюнок 2). Цікаво, що PTEN також бере участь у регуляції росту пухлини у відповідь на обмеження калорій у мишей [30]. Таким чином, механізми, які ми описали в C. elegans чи вони, ймовірно, стосуються ссавців.

Вплив обмеження калорій на тривалість життя залежить від пристосувальної реакції на помірний стрес, що вимагає онкосупресивного білка PTEN. Обмеження прийому їжі призводить до того, що експресія транспортера SLCF-1 пригнічується в клітинах кишечника, що призводить до збільшення рівня пірувату. Цей високий рівень пірувату пов’язаний із конститутивною активацією піруватдегідрогенази (PDH), яка регулює потік пірувату, що надходить у мітохондрії. Мітохондріальний метаболізм посилений, викликаючи накопичення вільних радикалів. Цей помірний окислювальний стрес викликає адаптивну реакцію, відому як "горметична", що спричинює кращу стійкість хробаків та збільшення тривалості їх життя. Онкосупресивний білок PTEN має важливе значення для встановлення цієї реакції.

Вплив обмеження калорій на гальмування розвитку пухлини: деякі гіпотези

Орієнтація на метаболізм для лікування патологій, пов’язаних з віком ?

На закінчення, старіння населення супроводжується збільшенням частоти діабету ІІ типу, нейродегенеративних захворювань та раку. Ці події говорять про те, що поява та розвиток цих захворювань поділяють загальні механізми старіння. Спостереження, зібрані в цьому огляді, свідчать про те, що метаболізм лежить в основі цих механізмів. Це піднімає питання про роль "метаболічного поля" у розвитку патологій у людей похилого віку і, крім того, про місце додаткових терапевтичних підходів до тих, які націлені на пошкоджені органи, що дозволило б поліпшити загальний догляд за пацієнтами похилого віку.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

"Метформін (Глюкофаж ®), молекула сімейства бігуанідів, впродовж декількох десятиліть регулярно застосовується для зниження надмірного рівня цукру в крові у пацієнтів з діабетом 2 типу, не знаючи його точного клітинного механізму дії. Демонстрація ролі супресора пухлини LKB1 (також званий STK11 для серинової треонін протеїнкінази 11) у режимі дії метформіну відкриває нові перспективи у лікуванні діабету, а також раку »[40]. Дійсно, нещодавні епідеміологічні дослідження показали, що у хворих на цукровий діабет, які отримували метформін - пероральний протидіабетичний препарат, який зазвичай застосовується при лікуванні діабету 2 типу, - менший ризик розвитку раку, що може бути наслідком зниження резистентності до інсуліну та, побічно, циркуляції крові рівні інсуліну та/або активація шляху LKB1/AMPK, який інгібує сигнальний шлях mTOR.

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.