Місце відхилень від норми ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в атерогенності; Академія
Дж. М. Чепмен, М. Герен, Е. Брукерт
Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) відіграють ключову роль у патофізіології атеросклерозу. Існує безліч даних, які чітко встановили взаємозв'язок між ЛПНЩ та серцево-судинними захворюваннями. Вони є результатом хімічного та імуноцитохімічного аналізу бляшок атероми, генетичних та епідеміологічних досліджень на людях, досліджень харчових та фармакологічних втручань у суб'єктів із високим серцево-судинним ризиком та, нарешті, досліджень на тваринних моделях, включаючи трансгенних тварин.
ЛПНЩ - квазісферичні частинки з псевдоміцелярною структурою, вони є основним транспортним засобом для транспорту холестерину в плазмі людини.
До їх складу входить половина холестерину у вільній та етерифікованій формі, фосфоліпіди білка з вузькоспеціалізованою структурою та функцією, аполіпопротеїн В100 і, нарешті, незначні кількості тригліцеридів та ліпофільних антиоксидантів, таких як вітамін Е.
Високий рівень циркулюючого ЛПНЩ, а отже, і гіперхолестеринемія, давно пов’язаний із раннім розвитком атеросклеротичної хвороби та її тромбоемболічних ускладнень. Сімейна гіперхолестеринемія, особливо в гомозиготному стані, є яскравим прикладом наслідків дуже високого рівня циркуляції (див. До 4 разів) ЛПНЩ, оскільки ці суб'єкти мають серцево-судинні захворювання навіть протягом першого десятиліття свого життя. Така аномалія безпосередньо виникає внаслідок мутацій гена, що кодує клітинний рецептор ЛПНЩ: саме цей рецептор контролює рівень циркулюючого ЛПНЩ, а отже, і гомеостаз холестерину в тканинах.
Підвищений рівень ЛПНЩ - і тенденція до збільшення атерогенності - також спостерігається у пацієнтів з дефектним ЛПНЩ як лігандом для його клітинного рецептора. Це мутація залишку 3500 або 3551 апо B100. Нарешті, також пов'язана з раннім атеросклерозом, гіперхолестеринемія в полігенній формі відображає роль багатьох інших генів, що беруть участь в гомеостазі холестерину.
Нарешті, клінічні дослідження чітко показали, що рівень циркуляції малого та щільного ЛПНЩ може бути знижений у пацієнтів із фенотипом IIB завдяки дії або фібратів, або статинів. Однак задіяні механізми різні, фібрати реагують безпосередньо на спектр генів, що беруть участь в метаболізмі ліпідів, завдяки активації PPARα; на відміну від цього, статини спричиняють збільшення експресії рецепторів ЛПНЩ у печінці, що призводить до загального зниження концентрації в сироватці крові циркулюючих частинок ліпопротеїнів, що містять апо В100, включаючи щільний ЛПНЩ. Зменшення печінкової продукції ЛПДНЩ1 в результаті зменшення внутрішньопечінкового пулу холестерину також сприяє зниженню рівня циркуляції щільного ЛПНЩ, індукованого статинами. Отже, ідентифікація в умовах клінічної біології малого і щільного ЛПНЩ представляє користь для клініциста, дозволяючи йому надалі націлювати своє терапевтичне втручання та оцінювати його перспективно.
Пан Клод ЯФФІОЛЬ
Ви чітко продемонстрували роль малих і щільних ЛПНЩ в атеросклерозі та можливість зміни їх розподілу та їх значення фармакологічними діями.
Чи можемо ми діяти так само на ці щільні ліпопротеїни, дієта, багата мононенасиченими жирними кислотами, середземноморського типу? ?
У США Пітер Рівен на здорових добровольцях показав, що дієта, значно збагачена мононенасиченими жирними кислотами (18: 1) у формі "дієтичної формули", призводить до зниження (> 30%) сприйнятливості до щільних ЛПНЩ окислення. Тому ми можемо обґрунтовано припустити, що дієта середземноморського типу матиме такий самий ефект, але, можливо, в меншій мірі.
Крім того, що надзвичайно важливо, ця дієта призвела до зниження рівня щільного вмісту ЛПНЩ у плазмі крові приблизно на 20% у цих осіб. Цей ефект, ймовірно, є результатом зменшення печінкової продукції попередників (ЛПНЩ-1) щільного ЛПНЩ.
Пан Жак ПОЛОНОВСЬКИЙ
Чи мали Ви можливість вивчати реакційну здатність анти-апоВ моноклональних антитіл до щільного ЛПНЩ порівняно з іншими ЛПНЩ ?
Звичайно, ми довго вивчали це питання. Однак дотепер виявилось неможливим визначити специфічне моноклональне антитіло для апо B100 щільного ЛПНЩ. Однак, в результаті унікальної конформації апо B100 у цих частинках, продемонстрованої нашою командою, ми продовжуємо цей напрямок досліджень.
Пане Андре ВАЧЕРОН
Я хотів би нагадати вам, що Джон Чапман є нинішнім президентом Французького товариства атеросклерозу, яке він справді підбадьорив. Чи може це сказати нам генезис малих і щільних ЛПНЩ, які особливо шкідливі при цукровому діабеті ІІ типу, іноді навіть незважаючи на нормальний або низький загальний рівень холестерину? ?
Останні результати нашої команди щодо наявності щільного ЛПНЩ як функції рівня ЛПНЩ-тригліцеридів у діабетиків II типу настійно припускають, що щільний ЛПНЩ походить переважно в межах ЛПНЩ-1, тобто - кажуть про великі ЛПНЩ, що секретуються печінкою. Ліпопротеїнова ліпаза, CETP та печінкова ліпаза сприяють реконструкції ЛПНЩ-1 до щільного ЛПНЩ шляхом узгодженого метаболічного шляху, продемонстрованого К. Пакардом у Глазго. У досліджуваних нами пацієнтів типу II - з контрольованим вмістом цукру в крові - був нормальний або низький рівень загального холестерину, що підкреслює важливість клінічного скринінгу на щільний ЛПНЩ у майбутньому. Нарешті, можна відзначити, що терапевтичне втручання, що включає лікування або фібратом, або статином, призводить до значного зниження рівня щільного ЛПНЩ, але за допомогою чітких метаболічних механізмів.
Пан Клод-Анрі ШОРД
Нам кажуть, що серед тваринних жирів хороший холестерин міститься у водних тварин, тоді як поганого холестерину більше у птахів або чотириногих. Чи може зоологічна фізіологія пояснити цей розподіл ?
Зоологічна фізіологія багато в чому дозволяє пояснити цей розподіл, оскільки часто низькі температури Світового океану вимагають, щоб перенесення ліпідів і метаболізм могли здійснюватися в рідкій фазі. Саме з цієї причини існує дуже висока кількість поліненасичених жирних кислот (w-3), що входять до складу всіх етерифікованих ліпідів (тригліцеридів, фосфоліпідів та ефірів холестерину), зокрема, у рибі (принаймні, телеостах). Це є результатом експресії ферментів типу "десатурази" на високому рівні в тканинах (особливо печінкових) у цих видів. Споживання таких жирів призводить до зменшення вироблення печінкою атерогенних ліпопротеїдів у людини. Крім того, ці довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти (особливо 22: 6 та 20: 3) мають надзвичайний вплив на тромбоз, оскільки вони зменшують агрегацію тромбоцитів та сприяють виробленню простацикліну (потужного судинорозширювального засобу) клітинами ендотелію. Спектр біологічної активності цих ліпідів та їх поліненасичених компонентів продовжує зростати.
Пан Жан-Люк де ГЕНЕС
Починає усвідомлюватися, що вирішальним етапом для атерогенезу є час утримання ліпопротеїдів ЛПНЩ або залишків ЛПНЩ в субінтимальній області. Чи було б малим і щільним ЛПНЩ легше зв’язуватися в цій області з мукополісахаридами, особливо у діабетиків? ?
Щільні ЛПНЩ характеризуються високою спорідненістю до матриксних компонентів артеріальної стінки, що сприяє їх утриманню та, можливо, окисленню. Окрім окисного стресу, який є значно високим у діабетиків, ми не знаємо про більшу легкість зв'язування цих частинок з макрофагами в цій області, але ми не можемо виключити таку можливість.
Більше того, глікірування апо-В ЛПНЩ зменшує його чистий негативний заряд, що може сприяти високій спорідненості до глікозаміногліканів.