Нові можливості в лікуванні раку підшлункової залози - AMM
Сила кишкових бактерій - нові можливості лікування раку підшлункової залози
Медичний світ вже якийсь час задається питанням, якими можуть бути фактори, що визначають шанси довготривалого виживання пацієнтів з раком підшлункової залози (тобто виживання> 5 років).
Одна з відповідей є дивною і обнадійливою, оскільки відкриває нові варіанти лікування без хімічної колонки:
Кишкові бактерії та пухлинні бактерії спілкуються між собою, і це стимулює або пригнічує імунну відповідь на пухлину!
Група під керівництвом дослідників Техаського університету, Центр раку Андерсона, зараз повідомляє в журналі Cell, що важливою відмінністю між кількома хворими на рак підшлункової залози, які виживають довго, і багатьма, чиє захворювання протистоїть лікуванню, є бактеріальні сигнатури. знаходяться на пухлинах, які або стимулюють, або пригнічують імунну відповідь.
Дослідники також показали, що трансплантація калових мікробіоти (FMT) - також більш просто названа трансплантація стільця - викликала імунну відповідь у довготривалих вижилих та задушених пухлин на мишачій моделі захворювання, змінюючи бактерії на пухлині - її мікробіомі.
"Результати експериментів FMT представляють важливу терапевтичну можливість для вдосконалення лікування раку підшлункової залози шляхом зміни мікросередовища пухлинної імунної системи", - сказав автор доктора. Флоренсія Макаллістер, доцент кафедри клінічної профілактики раку в Центрі ім. М. Андерсона.
Дослідження є частиною програми The Moon Shots ™, яка спрямована на пришвидшення розвитку наукових відкриттів у клінічний прогрес у лікуванні раку, що рятує життя пацієнтів.
Більшість пацієнтів з аденокарциномою протоки підшлункової залози - найпоширенішою формою раку підшлункової залози - мають діагноз на пізній стадії захворювання. Лише 9% виживають до п’яти років. У хворих на ранній стадії раку, які можна видалити хірургічним шляхом, висока частота рецидивів захворювання та середня виживаність 24-30 місяців. Незважаючи на численні дослідження, не було виявлено геномних біомаркерів, які б надавали інформацію про причини довготривалого виживання у цієї частини пацієнтів.
Довговічні, що вижили, мають різноманітний мікробіом пухлини
Хоча нещодавні дослідження показали, що склад і різноманітність мікробів, що живуть у травному тракті - мікробіота та пов'язана з нею мікробіота кишечника (генетичне різноманіття мікробіоти) - можуть впливати на спосіб роботи імунотерапії раку, мало досліджень зосереджено на бактеріях у травному тракті або зосереджена на пухлині та на тому, як вона може вплинути на прогноз та виживання. Макаллістер сказав: "Ми знали, що на пухлинах підшлункової залози є бактерії, тому запитали, чи мають ці бактерії роль у раку?"
Щоб розпочати перше подібне дослідження раку підшлункової залози, Макаллістер та його колеги проаналізували бактеріальну ДНК у пухлинах, що вижили на тривалий термін, і порівняли її з короткотерміновими, що вижили з двох незалежних когорт в Центрі ім. Андерсона та лікарні Джона Хопкінса. У когорті MD Anderson медіана виживання становила 10 років для тих, хто довго виживав (22 пацієнти), і 1,6 року для короткочасних, хто вижив (21 пацієнт). У когорті валідації Джонса Гопкінса 15 пацієнтів мали загальну виживаність більше 10 років, а 10 вижили менше п'яти років.
Використовуючи секвенування генів, команда виявила, що у довготривалих, що вижили, було набагато більше різноманітних видів бактерій, ніж у короткотермінових. Він виявив, що медіана виживання тих, хто страждав великим розмаїттям, становила 9,66 років, а середнього виживання - 1,66 року.
Результати не залежали від інших факторів, таких як попередня терапія, індекс маси тіла або використання антибіотиків. Таким чином, вони забезпечують провісник виживання хірургічних пацієнтів і показують потенційне значення мікробіома для прогресування раку.
Специфічний мікробіом посилює імунну атаку на пухлини
Імуногістохімія показала більшу щільність Т-клітин, включаючи CD8-позитивний варіант знищення клітин, у пухлинах довго вижилих. Додаткові аналізи показали, що імунна інфільтрація та активація Т-клітин була пов'язана з трьома значно більш поширеними типами бактерій, які були виявлені при тривалих захворюваннях у тих, хто вижив. Завдяки цьому явному зв’язку між мікробіомом пухлини та імунною реакцією на ракові клітини, команда вирішила знайти спосіб змінити мікробіом пухлини.
Використання мікробіома кишечника для зміни мікробіома пухлини
Команда порівняла бактерії в кишечнику, пухлини та сусідньої тканини у трьох пацієнтів, які отримували хірургічне лікування. Вони виявили, що мікробіом кишечника становить близько 25% мікробіому пухлини, але відсутній у нормальній сусідній тканині, що припускає, що кишкові бактерії можуть колонізувати пухлини підшлункової залози.
Потім дослідники трансплантували мікробіоти стільця пацієнтам із запущеним раком мишам і виявили, що донорський мікробіом становить близько 5% утвореного мікробіома пухлини, але додаткові 70% від загального мікробіома пухлини було змінено трансплантатом.
Це показало, що бактеріальний склад мікробіому пухлини може бути повністю змінений за допомогою FMT.
Зміна імуносупресії при трансплантації стільця
Потім вони провели трансплантацію стільця мишам мікробіоти стільця у пацієнтів із запущеним раком підшлункової залози, пацієнтів, які пережили більше п’яти років і не мали ознак захворювання, та здорового контролю.
Через п’ять тижнів після імплантації пухлини миші, які отримували ФМТ від пацієнтів із запущеним захворюванням, мали набагато більші пухлини, ніж ті, які отримували ФМТ від довготривалих вижилих (70% менший середній розмір) або здорових контрольних груп (50% менший середній розмір).
Імунне профілювання показало, що миші, які отримували FMT від довготривалих вижилих, мали значно більшу кількість і активацію CD8-позитивних Т-клітин порівняно з двома іншими групами. У тих, хто отримував ФМТ від пацієнтів у запущених стадіях, були підвищені регуляторні Т-клітини та супресори, отримані від мієлоїдів, які пригнічують імунну відповідь.
Щоб оцінити, чи були ефекти FMT обумовлені імунною системою, команда видалила Т-клітини у групи мишей, які отримували FMT, що вижили на тривалий термін, що повністю блокувало протипухлинні ефекти трансплантанта.
І ось ціла справа у короткому відео:
Висновок:
Бактеріальна колонізація пухлин підшлункової залози залежить від різноманітності мікробіоти кишечника пацієнта та визначає імунну відповідь для придушення росту пухлини. Найближчим часом трансплантація стільця може стати ефективним додатковим засобом боротьби з пухлинами підшлункової залози.