Новини та перспективи терапії вірусної інфекції гепатиту С
Сучасні проблеми та перспективи терапії вірусної інфекції гепатиту С
Вперше опубліковано: 20 листопада 2019 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/MED.132.6.2019.2661
Анотація
Інфекція вірусом гепатиту С (ВГС) є важливою проблемою громадського здоров'я через високий рівень захворюваності та смертності, що спричиняє це. Хоча вірус був виявлений 30 років тому, прогрес у структурі та патогенності вірусу призвів до розробки надзвичайно ефективних методів лікування. Однак через існуючі бар'єри для універсального використання лікування необхідні подальші зусилля, спрямовані на те, щоб ВООЗ наполегливо викорінила інфекцію HCV до 2030 року.
Резюме
Інфекція вірусом гепатиту С (ВГС) є головною проблемою громадського здоров'я через високий рівень захворюваності та смертності. Хоча вірус був виявлений 30 років тому, досягнення у структурі та патогенезі вірусу призвели до розробки високоефективних методів лікування. Однак через існуючі бар'єри для універсального використання лікування необхідні подальші зусилля для досягнення мети ВООЗ щодо викорінення ВГС-інфекції до 2030 року.
Інфекція вірусом гепатиту С (ВГС) є значним навантаженням на охорону здоров’я населення, зачіпаючи близько 1% населення світу. Підраховано, що в даний час приблизно 71,1 мільйона людей заражені ВГС (1). У 2016 р. ВООЗ підрахувала, що хвороба спричинила 339 000 смертей, що є наслідком еволюційних ускладнень інфекції (цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома) і є основним показником для трансплантації печінки у всьому світі (2) .
Після відкриття вірусу гепатиту С у 1989 р. (3), з появою перших скринінгових тестів після 1991 р. (4), хвороба була визнана важливою проблемою громадського здоров'я. У 1991 році Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) схвалило використання інтерферону альфа-2b (Intron®) для лікування ВГС-інфекції. Комбінація рибавірину з інтерфероном у 1998 р. (5) збільшила кількість пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю (СВР) у 30-40% пацієнтів, які отримували.
2001 рік приносить пегінтерферон альфа-2b (PegIntron), а потім пегінтерферон альфа 2-b (2002), який у поєднанні з поліетиленгліколем (ПЕГ-ІФН), молекулою з більш тривалим періодом напіввиведення, дозволяв рідше вводити препарат порівняно непігльована форма. Застосування пегільованого інтерферону призвело до рівня SVR приблизно 40%, а в комбінації з рибавірином рівень терапевтичної відповіді збільшився до 54-56% (7). Під час проведених досліджень було встановлено, що показники SVR залежали в значній мірі від залученого вірусного генотипу, а також від певних особливостей пацієнта (особливо поліморфізму гена IL28B) (8). Ці методи лікування застосовували протягом 48 тижнів і мали багато побічних ефектів, які в деяких випадках могли призвести до їх припинення.
Завдяки досягненням у розумінні генетики та механізмів дії вірусу, в 2011 році були введені інгібітори протеази (боцепревір, телапревір), додані до стандартного лікування до тих пір ("потрійна терапія") та вдосконалені вірусологічна реакція до 75-83% (9,10). Однак сукупні побічні ефекти інтерферону та рибавірину обмежували їх використання, а з появою прямих противірусних препаратів були вилучені з ринку в 2014 та 2015 роках.
Прямі противірусні препарати (АДА)
У 2013 році перші препарати (симепревір та софосбувір) (11) були визнані дійсно активними проти захворювання. У наступні роки було затверджено кілька препаратів, які завдяки комбінаціям змогли отримати показники SVR понад 90%, незалежно від стадії захворювання печінки (2). В останні роки терапія DAA глобально замінила комбіноване лікування ПЕГ-ІФН рибавірином (RBV) як стандарт лікування хворих на хронічний гепатит С. Крім того, вони мають менше побічних ефектів, коротший час лікування та прихильність. покращено порівняно з попередньою терапією. Через значний вплив ВГС-інфекції у всьому світі на пацієнтів, їхні сім'ї та системи охорони здоров'я, Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) поставила за мету усунути ВГС-інфекцію до 2030 року. Цей підхід передбачає зменшення ВГС-інфекції на 80%. Частота ВГС та зниження смертності на 65% (12). В рамках стратегії досягнення цих цілей ВООЗ включила терапію АДА у своє видання Переліку основних ліків за 2017 рік (13) .
Основні класи АПД
Лікування хронічного гепатиту ВГС має дві основні цілі: отримання стійкої вірусологічної відповіді, що визначається як невизначуваний або не піддається кількісному вимірюванню рівень РНК ВГС через 12 тижнів після закінчення лікування (14), та запобігання прогресуванню хронічного гепатиту до цирозу печінково-клітинної карциноми ) або декомпенсація захворювання, що може призвести до трансплантації печінки. Після ідентифікації терапевтичних цілей було розроблено декілька класів противірусних препаратів, які при комбінованому застосуванні блокують реплікацію вірусів.
Існує три основних класи ADA, залежно від місця їх дії. До першої групи належать інгібітори NS3/4A, до яких відносяться боцепревір, телапревір, симепревір, асунапревір, гразопревір та посилений ритонавір парітапревір. Друга група включає інгібітори NS5A, до яких відносяться даклатасвір, ледіпасвір, омбітасвір, елбасвір та велпатасвір. Третя група включає інгібітори нуклеотидів NS5B (софосбувір) та інгібітори ненуклеозидної полімерази (дасабувір). На сьогодні доступні 11 препаратів AAD (одиничні молекули або їх комбінації) пропонують більшості людей із хронічною ВГС-інфекцією можливість зцілення (15) .
Вибір терапевтичних схем
Чинні рекомендації (AASLD/ISA та EASL) (15,17) більше не рекомендують розставляти пріоритети пацієнтам відповідно до стадії фіброзу печінки, позапечінкових проявів або супутніх захворювань. За винятком вагітних жінок та пацієнтів зі зниженою тривалістю життя (через позапечінкові патології), лікування слід пропонувати всім особам старше 12 років з діагнозом ВГС, незалежно від стадії захворювання. Довгострокові когортні дослідження у нелікованих пацієнтів показали швидкість прогресування до HCC 0,5% на рік у пацієнтів з F0-F1 та 7,9% у пацієнтів з F4 (19). В іншому дослідженні 15-річна виживаність була статистично достовірно кращою для хворих на СВР (93%) порівняно з тими, хто не пройшов лікування (82%) або тими, хто залишився без лікування (88%). %), незалежно від стадії фіброзу печінки (20). Лікування ADA також було пов’язане із зниженням смертності на 32% порівняно з нелікованими пацієнтами (21), а у пацієнтів, які отримали SVR, зниження смертності через два роки становило 79% у пацієнтів із запущеним захворюванням печінки. і 56% у тих, хто має низьку форму тяжкості (22,23) .
Вибір схем лікування повинен здійснювати лікуючий лікар на основі кількох факторів:
наївний/досвідчений статус лікування (попереднє лікування PEG-IFN або DAA);
наявність цирозу печінки (компенсований чи ні);
якщо пацієнту пересадили печінку;
якщо у пацієнта ниркова недостатність.
У той же час слід враховувати можливі взаємодії з лікарськими препаратами, що застосовуються при інших станах. Існують сайти, які допомагають лікарям оцінювати взаємодію кожного противірусного препарату безпосередньо з різними препаратами (наприклад, https://www.hep-druginteractions.org/checker, розроблений Ліверпульським університетом). Існують препарати, одночасне застосування яких із ADA заборонено, інші з можливими взаємодіями, що вимагають обережності, та інші, які можна використовувати без ризику.
Вплив терапії DAA в сучасній клінічній практиці
Хоча показники СВР значно нижчі у пацієнтів з декомпенсованим цирозом (76-84%) (24,25), використання цього препарату призводить до поліпшення рівня виживання навіть за очікуваними межами. Так, у звіті, опублікованому у Великобританії, було встановлено, що в період 2015-2017 років після введення АДД смертність серед пацієнтів з важкими захворюваннями печінки зменшилась на 16%. Цей відсоток був набагато вищим за мету ВООЗ щодо зниження смертності на 10% до 2020 року (26) .
Що стосується позапечінкових проявів, дослідження, проведені під час лікування на основі IFN, показали, що RVS асоціюється із покращенням кріоглобулінемічного васкуліту, В-клітинних лімфопроліферативних захворювань та знижує частоту інсулінорезистентності та діабету 2 типу (27). . Впровадження терапії ADA показало важливий ефект у покращенні або клінічній ремісії проявів кріоглобулінемії (28), В-клітинної лімфоми (29) та плоского лишайника (30). .
Значні проблеми виникають при лікуванні пацієнтів, коінфікованих вірусом В (ВГВ). Таким чином, у пацієнтів з B + C-інфекцією отримання SVR після лікування AAD може активувати HBV-інфекцію, навіть у випадку прихованих інфекцій. Тому перед початком лікування гепатиту С необхідно оцінити наявність ВГВ. У разі його наявності, підтвердженої виявленням HBV-ДНК у сироватці крові, рекомендується паралельно розпочинати профілактичне лікування проти HBV аналогами нуклеозидів/нуклеотидів (ентекавір, тенофовір) (17). Це лікування слід проводити ще через 12 тижнів після закінчення лікування DAA.
Пацієнти з коінфекцією ВІЛ/ВГС мають ризик прискореного фіброзу печінки, тому рекомендується противірусна терапія незалежно від стадії захворювання. Рівень RVS у клінічних випробуваннях був подібним до рівня неінфікованих пацієнтів. Наявність декількох антиретровірусних схем ВГС та ВІЛ дозволяє всім хворим на ВІЛ/ВГС безпечно та успішно отримувати лікування ВГС. Коли показано лікування як ВІЛ, так і ВГС, слід підбирати схеми лікування з урахуванням потенційних лікарських взаємодій та кумулятивної токсичності. Крім того, через загальний шлях передачі, пацієнти повинні бути оцінені на наявність HBV та на імунітет до інфекції (наявність антитіл проти HBs). За відсутності вірусу групи В, а також за відсутності імунітету, пацієнтам слід робити щеплення проти ВГВ. Якщо присутній вірус B, антиретровірусна терапія повинна включати два засоби проти HBV до початку терапії DAA (31). .
Особливою проблемою є лікування DAA у людей, які вживають наркотики i.v. Хоча вони представляли групу населення з високим ризиком передачі інфекції, ці пацієнти були виключені з лікування в "епоху ІФН". В даний час все більше даних підтверджують початок лікування, в тому числі серед активних споживачів наркотиків (12,32). Таким чином, поняття "лікування як профілактика" з'явилося в декількох країнах світу, оскільки було доведено, що рівень повторних інфекцій нижчий за рівень вірусної передачі. Наприклад, в Ісландії в 2016 р. Була розпочата національна програма («Лікування як профілактика гепатиту С»), яка забезпечує універсальний доступ до заражених пацієнтів та прагне краще контролювати передачу вірусу (33). Складність лікування ВГС у цих пацієнтів вимагає мультидисциплінарного підходу, що вимагає команди лікарів, медсестер, соціальних працівників та фахівців з психічного здоров'я.
В епоху AAD мета ліквідації ВГС стала як ніколи реалістичною. Однак залишаються деякі важливі виклики та проблеми, які заслуговують на більшу увагу при управлінні ВГС. Відповідно до директиви ВООЗ щодо ліквідації інфекції в усьому світі, до 2030 року 90% пацієнтів повинні бути діагностовані, а 80% з них - проліковані. Для досягнення цієї мети доведеться подолати принаймні деякі сучасні бар'єри: труднощі ефективного скринінгу у людей, що перебувають у групі ризику, оцінити у всіх випадках рівень віремії або фіброзу печінки, бар'єри лікування у разі генотипів з більш високою стійкістю до лікування, підгрупи населення, які важко піддаються лікуванню (медично незастраховані пацієнти, коінфіковані пацієнти, трансплантація печінки, iv споживачі наркотиків тощо), все ще висока вартість поточного лікування.
Ідеальним методом лікування було б використання пангенотипових препаратів, активних проти всіх вірусних штамів. На жаль, ці препарати все ще є дорогими і призначені спеціально для пацієнтів із доведеною стійкістю до ADA (схеми "рятування"). Пацієнтів з доведеною стійкістю до ADA слід негайно лікувати, щоб перешкодити поширенню стійких мутантів. Крім того, вважається необхідним розробити нові противірусні терапії для подолання бар'єрів стійкості, які можуть виникнути в майбутньому, оскільки генетична мінливість вірусу відома.
Розробка вакцин проти вірусу гепатиту С є найбільш логічним підходом і залишається пріоритетом громадського здоров'я. Без ефективної вакцинації використання лише DAA навряд чи може призвести до елімінації ВГС. На жаль, досі не розроблено жодної ефективної вакцини. Однак новий підхід в даний час намагається розробити дві вакцини, які шляхом спеціальної стимуляції Т-лімфоцитів (CD4 та CD8) забезпечують елімінацію інфікованих гепатоцитів та появу специфічних антитіл (37). Ці вакцини будуть призначені особливо для людей із групи ризику, які хоч і можуть отримати СВР за допомогою певного лікування, але ризикують заразитися та передати хворобу. Крім того, вакцина була б дуже ефективною для людей, які не інфіковані, але яких не можна було лікувати АДА-терапією через протипоказання до ліків.
Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.