Печінка дзвонить двічі; Аркат; SOS Group
Поширеність гепатиту С, як видається, вища серед тих, хто п'є алкогольні напої, ніж серед загальної популяції. Прогресування захворювання печінки відбувається швидше, агресивніше, а ефективність лікування гепатиту С знижується у пацієнтів, які вживають алкоголь.
Алкоголь не потребує вірусу гепатиту С (HCV), щоб викликати захворювання печінки. У Франції кожен третій чоловік і майже кожна третя жінка щодня вживають алкоголь. Півтора мільйона - 2 мільйони людей залежні від алкоголю, а 5 - 6 мільйонів мають ризик споживання більше 4 склянок вина при 10 °/день для чоловіків та 2 склянках/день для жінок). Вищий комітет громадського здоров’я підрахував, що 15% французького населення є споживачем із високим ризиком, 10% - для INSEE. За даними Французької обсерваторії з наркотиків та наркоманії (2005), смертність, пов’язана із вживанням алкоголю, становить від 40 000 до 50 000 смертей щороку, тобто від 7 до 10% загальної смертності від цирозу, психозу, раку верхніх відділів аерогенного тракту, але також через численні патології (цереброваскулярні катастрофи, рак молочної залози, дорожньо-транспортні пригоди, побутові аварії тощо). Рахунки можна робити у склянках або в грамах алкоголю на день або на тиждень: склянка алкоголю коштує 10 г.
Деградація та токсичність алкоголю
Алкоголь або етанол - це невелика молекула, що поглинається повільною дифузією в шлунку, і більша частина (від 70% до 80%) всмоктується в тонкій кишці (дванадцятипала кишка і тонка кишка).
Більша частина розщеплення етанолу відбувається в печінці. На швидкість всмоктування етанолу може впливати всмоктування їжі або ліків. Пройшовши через слизову оболонку травлення, алкоголь потрапляє в печінку через ворітну вену, потім у загальний кровообіг через печінкові вени. У цьому першому проходженні вже виключається від 5 до 20% прийнятої дози. Печінка усуває більше 80% введеного алкоголю шляхом перетворення в ацетальдегід три ферменти, алкогольдегідрогеназу (АДГ), цитохром Р450 (CYP2E1) та каталазу. Потім ацетальдегід окислюється до ацетату альдегіддегідрогеназою (ALDH).
ADH та ALDH можуть мати різну спорідненість до етанолу або ацетальдегіду та різну “робочу” швидкість у різних людей. Таким чином, 50% азіатського населення мають недостатню активність ALDH або взагалі не проявляють її та не переносять алкоголь через накопичення ацетальдегіду. Активність DHA зменшується з віком. CYP2E1 може індукуватися або інгібуватися в певних ситуаціях (ожиріння, голодування, діабет) та за допомогою лікарських засобів (протитуберкульозні препарати, інгібітори протеази). CYP2E1 також метаболізує інші ліки (наприклад, парацетамол), приводячи їх до більш токсичних метаболітів, і він активує нітрозаміни, що містяться в навколишньому середовищі (їжа, напої, сигаретний дим), посилюючи їх канцерогенну роль. Таким чином, взаємодія між алкоголем та наркотиками дуже різноманітна: модифікація концентрацій препарату або одного з його метаболітів у крові, але також модифікація ефекту препарату без дії на його концентрації (наприклад, дія на рівні рецепторів ліків).
Алкогольна хвороба печінки
У печінці окислення етанолу порушує метаболізм цукрів і жирів, що призводить до накопичення тригліцеридів у печінці (стеатоз). Ацетальдегід, метаболіт алкоголю, дуже токсичний, оскільки він дуже реактивний, здатний перетворювати навколишні молекули. Таким чином, це знижує активність ферментів, викликає запалення та стимулює вироблення колагену, який утворює фіброз у печінці. Так виникає “алкогольний стеатогепатит”. Ацетальдегід особливо токсичний для мітохондрій і сприяє загибелі клітин. Алкогольний цироз - це прогресуюче захворювання. Час, необхідний для його конституції, оцінюється в 20-25 років. Значне збільшення ризику цирозу спостерігається при дозі алкоголю від 7 до 14 напоїв на тиждень у жінок та від 14 до 27 у чоловіків. Тому жінки більш чутливі до гепатотоксичності від алкоголю, ніж чоловіки, і швидкість прогресування зростає із віком (1).
Алкоголь та недоїдання
Енергетична цінність алкоголю становить 7 ккал на грам. У суб'єкта, який споживає пляшку вина (75 кл при 12 °, або 72 г алкоголю) на день, енергія, яку отримує алкоголь, становитиме 504 калорії, або чверть або п'ята добової норми споживання калорій. . Частка калорій через алкоголь призводить до збільшення загальної добової норми споживання калорій або, що частіше, замінює частку споживання їжі. Однак калорії, що забезпечуються алкоголем, не зберігаються (2) і не супроводжуються поживними речовинами (вітамінами, мікроелементами). Алкоголь завдяки власному метаболізму та метаболічним індукціям, які він спричиняє, «викраде» вітаміни, які їжа не завжди задовольняє для своїх щоденних потреб. Таким чином, коли споживання алкоголю перевищує 30% споживання енергії, споживання вітаміну С, як правило, нижче рекомендованого. Загалом, надмірне вживання алкоголю супроводжуватиметься поступовим дисбалансом кількісного та якісного споживання.
Алкоголь та гепатит С
Поширеність гепатиту С, як видається, вища серед тих, хто вживає алкогольні напої, ніж серед загальної популяції. Інфекція може бути пов’язана із вживанням наркотиків в анамнезі (3-4); 10% суб'єктів, які консультувались з метою виведення, були інфіковані ВГС (5). Знання позитивної серології ВГС призводить до зменшення споживання алкоголю в 50% випадків (6). У Франції було б 5% тих, хто вживає алкогольні напої, залежних від алкоголю, інфікованого ВГС, що може представляти 75000 людей.
Прогресування захворювання печінки та алкоголю
Спонтанне очищення вірусу гепатиту С знижується у пацієнтів, які вживають алкоголь. Хоча від 30 до 40% людей, інфікованих ВГС, спонтанно очищають вірус, цей показник удвічі менший серед споживачів алкоголю (7). Крім того, порушення в тестах функції печінки є більш серйозними при споживанні алкоголю, навіть помірному, у пацієнтів, інфікованих ВГС (8-9). І навпаки, припинення прийому алкоголю спричиняє зменшення ферментів печінки (10). У алкоголіків пацієнти мають більш виражені ураження печінки при біопсії (оцінки за запалення, некроз та фіброз), ніж у пацієнтів, які не мають алкоголю (11).
Дослідження 2235 пацієнтів, інфікованих ВГС, яким проводили біопсію печінки, показало, що вживання алкоголю понад 50 г/добу значно збільшує ризик прогресування до цирозу (12). Американське дослідження причин смерті між 2000 і 2002 рр. Показує, що вік на момент смерті чоловіків, інфікованих ВГС, та тих, хто п'є, становить 50 років проти 55 років для чоловіків, інфікованих ВГС, та без "алкогольної хвороби".
Цироз
Дослідження, проведене на 6664 пацієнтах, показало, що споживання більше 6 напоїв на день у чоловіків та 5 у жінок протягом більш ніж року збільшує ризик розвитку цирозу (34,9% проти 18, 2) (13). Ризик цирозу зростає навіть при низькому споживанні алкоголю (140 г/тиждень або 30 г/день) (14-15). Але цей ризик зростає із збільшенням кількості вживаного алкоголю (16).
Гепатоцелюлярна карцинома
Інтервал часу між забрудненням (датованим під час переливання) та діагнозом гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) або раку на цироз може бути коротшим у пацієнтів, які споживають більше 5 склянок на день, ніж у пацієнтів, які вживають менше алкоголю (17). У епідеміологічному дослідженні 1500 пацієнтів, інфікованих ВГС, 4,3% пацієнтів розвинули ГЦК протягом 4 років (18). Але ризик розвитку HCC був майже вдвічі вищим у пацієнтів, які споживали більше 500 кг алкоголю, порівняно з пацієнтами, які споживали менше. Ризик у 26 разів вищий у осіб, які вживають менше 40 г алкоголю на день, у 62 рази - від 40 до 80 г/добу і в 126 разів, коли споживання перевищує 80 г/добу.
Вплив на розмноження вірусів
Більшість досліджень показують, що надмірне вживання алкоголю призводить до збільшення віремії (14,19). Дослідження Пессіоне та співавт. (14) показує чітку кореляцію між споживанням алкоголю за тиждень, що передував вимірюванню віремії, та самою віремією. Але нещодавній мета-аналіз не виявив взаємозв'язку між віремією та вживанням алкоголю (20): важко пояснити розбіжності між різними дослідженнями щодо впливу алкоголю на віремію. Можливо, деякі дослідження недооцінюють споживання алкоголю пацієнтами або вони змінюють споживання, коли вступають у дослідження. Деякі відмінності можуть бути пов'язані з тестами, що використовуються для кількісної оцінки віремії. Лише одне дослідження показує взаємозв'язок між споживанням алкоголю та кількістю внутрішньопечінкової ВГС (21).
Механізми взаємодії алкоголю та ВГС
Алкоголь пригнічує частину імунної відповіді: Т-хелпер-клітини, опосередковану лімфоцитами цитотоксичну активність та секрецію певних "імунних гормонів", цитокінів (22). Дендритні клітини, які діють як антигенпрезентативні клітини і, отже, стимулюють лімфоцити, змінюються при вживанні алкоголю (23). Крім того, білок капсиду HCV та алкоголь можуть активувати молекулу, яка відіграє певну роль у запаленні (24-25).
Зменшений доступ до лікування проти ВГС
Раніше всі протоколи лікування гепатиту С виключали споживачів алкоголю.
Тому в літературі щодо лікування гепатиту С у цих пацієнтів є обмежені дані. До 2002 р. Рекомендувалося повністю відлучити пацієнтів до початку лікування анти-HCV. Дослідження (26), проведене між 1999 і 2001 роками у 24 американських лікарнях, на 4462 пацієнтах, показало, що пацієнтам, які нещодавно вживали алкоголь, рідше пропонували лікування проти ВГС, ніж пацієнтам, які абстинували. З моменту консенсусної конференції щодо лікування гепатиту С у лютому 2002 року було рекомендовано якомога менше зменшити споживання алкоголю, але утримання не є абсолютною умовою перед лікуванням. Тим не менше, наявні дані настійно спонукають нас намагатися отримати нульове споживання під час лікування.
Зниження ефективності лікування проти ВГС
Абстинентні суб’єкти мають приблизно в п’ять разів стійкішу вірусологічну реакцію (негативація ПЛР ВГС через 6 місяців після припинення лікування), ніж суб’єкти, які споживають більше 60 г/день (p = 0,06) (19). Але в недавньому американському дослідженні (26), аналіз причин невдалої терапії показує, що пацієнти, які споживають більше 20 г алкоголю на день, мають ризик передчасно припинити лікування вдвічі більше, ніж споживачі алкоголю. У цьому дослідженні, вилучивши з аналізу пацієнтів, які рано припиняють лікування анти-ВГС, рівень успішності лікування був порівнянним між споживачами та неспоживачами алкоголю.
Зниження відповідності
Тому можливо, що зниження ефективності лікування проти ВГС пов’язане з передчасним припиненням лікування у споживачів алкоголю. Під час лікування проти ВГС порушення прихильності, пов’язані з прийомом алкоголю та депресивним синдромом, не вивчались, як це було зроблено під час ВІЛ-інфекції. Було чітко показано, що у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією або у пацієнтів з туберкульозом вживання алкоголю пов'язане з порушенням прихильності (27). Дано кілька пояснень: змінений стан свідомості через алкоголь призводить до забуття приймати ліки та зменшення "бажання вилікуватися" у споживачів алкоголю.
Посилення побічних ефектів лікування
Інтерферон і рибавірин мають сильний нервово-психічний ефект: порушення концентрації уваги, дратівливість, безсоння, депресія. Як результат, депресивний синдром є протипоказанням до початку лікування проти ВГС, і перед початком лікування він потребує психіатричної допомоги та консультації фахівця. Однак надмірне вживання алкоголю, схоже, тісно пов'язане з тривожними розладами та/або розладами настрою, такими як депресивний синдром (28). У цьому контексті лікування анти-HCV без корекції депресії може бути дуже шкідливим та посилити ці тривожні розлади. Повідомлялося про спроби самогубства з інтерфероном.
Анемія та тромбоцитопенія - це гематологічні відхилення, які дуже часто виявляються при застосуванні інтерферону та рибавірину. Алкоголь також спричиняє ці відхилення та погіршує їх при лікуванні проти ВГС. Інтерферон викликає імунну стимуляцію. Це було описано під інтерфероном, ймовірно, через цей феномен неспецифічної стимуляції запалення, загострення гострого алкогольного гепатиту (29).
Ко-інфекція та алкоголь
У Франції у 2003 р. Із 27 пацієнтів, інфікованих ВІЛ та померлих від захворювань печінки, 25 мали ко-інфекцію ВГС, а 17 з цих 25 пацієнтів вживали алкоголь більше 30 г на день (30). Тому захворювання печінки є більш агресивним у пацієнтів, котрі заражені ВІЛ та ВГС, алкоголь знову є обтяжуючим фактором, що підтверджують ці цифри смертності.
Хоча відомо, що прихильність до лікування ВІЛ-інфекції у алкоголіків, що вживають алкоголь, зменшується, дослідження 396 ВІЛ-інфікованих та споживачів алкоголю показує, що у тих, хто заразився ВГС, кількість CD4 нижча, навіть якщо вони спостерігаються (31 ). Ці гірші результати можуть просто відповідати меншій кількості загальних лімфоцитів внаслідок розвитку цирозу. Дійсно, коли цироз прогресує, що, здається, відбувається швидше у пацієнтів, котрі заражені інфікованими алкоголем, та споживачів алкоголю, селезінка збільшується в розмірі (спленомегалія) і «затримує» білі кров’яні клітини та еритроцити. В цілому глобули є, але не циркулюють у крові, а отже, не виявляються під час дослідження крові. У алкоголіків, що вживають алкогольні напої, лікування алкогольної залежності може бути можливістю розпочати подальше лікування ВІЛ-інфекції та ВГС-інфекції (32). Лікування анти-HCV набагато важливіше для пацієнтів, котрі інфіковані ВІЛ, оскільки часто буває більш запущене захворювання печінки.
Висновок
В цілому поєднання алкоголю та ВГС-інфекції особливо шкідливо для печінки. Усі опубліковані результати погоджуються щодо ролі алкоголю у погіршенні цирозу, пов’язаного з ВГС, та підвищеного ризику ГЦК. Тому рекомендується, щоб у пацієнтів був лише один
епізодичне вживання алкоголю або навіть повне утримання. Під час лікування вживання алкоголю, здається, зменшує відповідність та посилює побічні ефекти інтерферону та рибавірину, тому настійно рекомендується бути абстинентом, навіть якщо ризик зниження ефективності лікування чітко не встановлений як ефект від вживання алкоголю.
Спонтанно, після повідомлення про зараження ВГС, 75% пацієнтів зменшують або припиняють споживання алкоголю. Таким чином, короткого терапевтичного втручання, інформації про ризики продовження споживання алкоголю в переважній більшості випадків достатньо для зменшення цього споживання. У рідкісних випадках алкогольної залежності скоординована гепатологічна, психіатрична та алкогольна дія гарантує успіх лікування. Це часто довга справа, іноді госпіталізація. Тривалість захворювання печінки дозволяє вирішити проблему споживання алкоголю спочатку, щоб воно було якомога нижчим. Можливість лікування проти HCV може навіть бути додатковою мотивацією для деяких пацієнтів зменшити споживання алкоголю. Однак важко проводити лікування проти ВГС, якщо залежний від алкоголю пацієнт був десоціалізований через свою залежність: лікування інтерфероном не можна проводити у бездомних пацієнтів. Гепато-алкогольна допомога є перш за все психосоціальною.
Енн Жерве, гепатолог лікарні Біша
Фото: картина Д.Р. Арно Терона, "Маріус".