Побічні ефекти біологічних методів лікування - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Біологічні агенти - це ліки (білки), отримані з клітинного виробництва, на відміну від синтетичних (або «класичних») препаратів, отриманих з хімії. Біологічні методи лікування або біотерапії використовуються в ревматології, а також в інших медичних спеціальностях з початку 2000-х років для лікування ряду запальних захворювань (ІМ), таких як ревматоїдний артрит (РА), анкілозуючий спондилоартроз, псоріатичний артрит, запальні ентероколопатії та псоріаз . Ефективність та показання біотерапії були продемонстровані кількома клінічними дослідженнями та спостережними дослідженнями. Ці методи лікування революціонізували допомогу та майбутнє пацієнтів з точки зору захворюваності/смертності, функції та якості життя, але, на жаль, вони супроводжуються побічними ефектами, про які важливо знати для кращого спостереження за пацієнтами та для оптимізації терапевтичного лікування. дотримання. Біотерапія (також називається англійською мовою: біологічна хвороба, що модифікує антиревматичну хворобу, bDMARD), що використовується в ревматології, - це препарати, які модулюють імунні реакції, що призводить до протизапальних ефектів.
Існують різні терапевтичні цілі для біологічних препаратів. Більшість біотерапій блокують дію цитокінів, таких як TNF, IL-1, IL-6 та IL-17. Деякі блокують міжклітинні взаємодії (CTLA4-Ig), а інші надають виснажливий ефект на популяцію клітин (лімфоцити групи В). На даний момент на ринку представлено п’ять інгібіторів TNF: інфліксимаб (IFX) (Remicade, химерне моноклональне антитіло); етанерцепт (ETN) (Enbrel, рекомбінантний злитий білок, що складається з позаклітинної частини рецептора TNF типу 2); адалімумаб (ADA) (Humira, моноклональне антитіло людини); цертолізумаб пегол (CTZ) (Cimzia, фрагмент Fab пегільованого гуманізованого моноклонального антитіла); голімумаб (GOL) (Simponi, моноклональні антитіла людини). Біоподібні препарати інфліксімабу зареєстровані у Швейцарії, і біоподібні препарати інших інгібіторів ФНО скоро з’являться на ринку.
Існує ще ціла низка інших біологічних ліків:
гуманізоване моноклональне антитіло проти IL6R: тоцилізумаб (TCZ) (Actemra®);
химерне моноклональне антитіло проти CD20: ритуксимаб (RTX) (MabThera), який має виснажливу дію на лімфоцити групи В;
злитий білок, що складається з позаклітинної частини CTLA-4 (позаклітинного антигену лімфоцита Т4), який пов'язує костимулюючі молекули CD80 і CD86 на антигенів, що представляють клітини, і блокує активацію Т-лімфоцитів: абатацепт (ABA) (Orencia);
моноклональне анти-p40-субодиничне антитіло людини (субодиниця, загальна для цитокінів IL-12 та IL-23): устекінумаб (Stelara);
моноклональне антитіло проти IL-17A людини: секукінумаб (Cosentyx);
антитіло до Blyss (або BAFF, цитокін суперсімейства TNF, що стимулює проліферацію та виживання В-лімфоцитів): белімумаб (Benlysta);
людський моноклональний ліганд anti-RANK (цитокін надсімейства TNF, який бере участь у диференціації та активації остеокластів) деносумаб (Prolia).
Побічні ефекти
Недавній мета-аналіз, опублікований у 2016 р. (На 160 рандомізованих контрольованих дослідженнях, включаючи 48 676 пацієнтів), який аналізував лише реактивацію прихованого туберкульозу, виникнення лімфоми та серцевої недостатності, показав, що, як правило, біологічні агенти пов'язані з вищий рівень побічних ефектів (таблиця 1). Частота виникнення лімфоми та серцевої недостатності не була статистично значущою між лабораторією та контролем. 1
Біологічні агенти, пов'язані з високим рівнем побічних ефектів
Крім того, розробка національних реєстрів дозволила отримати важливі дані щодо безпеки використання біотерапії в клінічній практиці. Таким чином, наразі доступні дані, що стосуються, зокрема, ризиків зараження та ризику новоутворень.
Інфекції
Атипові та умовно-патогенні інфекції
Реактивація туберкульозу
Препарати проти TNF збільшують ризик туберкульозу (реактивація прихованого туберкульозу, особливо позалегеневого) та гранулематозних інфекцій (гістоплазмоз, лістеріоз). 13 Ризик особливо підвищується при застосуванні інфліксимабу та адалімумабу, але, схоже, це менше у випадку з етанерцептом. 14 Через скринінг на прихований туберкульоз (анамнез впливу туберкульозу), рентген грудної клітки та IGRA (аналізи вивільнення інтерферону гаммою) (T-SPOT. TB, QuantiFERON-TB Gold) та, за необхідності, призначення профілактичного лікування (ізоніазид протягом 9 років). місяців або рифампіцину протягом 4 місяців), захворюваність на туберкульоз зменшилась на 78%. 15 Проте немає спеціального тесту на атипові мікобактерії, і спостерігається збільшення їх поширеності. 16 Щодо тоцилізумабу, у країнах із високим рівнем захворюваності на туберкульоз реєструвались рідкісні випадки туберкульозу, що не призвело до рекомендацій щодо планового скринінгу. Абатацепт не пов’язаний із збільшенням туберкульозу. 17
Опортуністичні бактеріальні, вірусні, грибкові або паразитарні інфекції частіше зустрічаються у пацієнтів, які отримують біопрепарати. 18 Мета-аналіз показав АБО 1,79 (95% ДІ: 1,17-2,74) для всіх біологічних препаратів (абатацепт, адалімумаб, цертолізумаб пегол, етанерцепт, голімумаб, інфліксимаб, ритуксимаб, тоцилізумаб). 19
Вірусна інфекція
Черепиця (реактивація VZV)
Вік 20 років і кортикостероїди є незалежними факторами ризику, пов’язаними з розвитком оперізуючого лишаю, а також наявністю РА або системної червоної вовчака. Що стосується біологічних агентів, результати не є настільки однозначними; спостерігаються суперечливі результати щодо анти-ФНО, для одного дослідження RR 1,61 (95% ДІ: 1,16-2,23) 22, а згідно з реєстром CORRONA HR 1 1,23. Однак, схоже, немає підвищеного ризику розвитку оперізуючий герпес з тоцилізумабом порівняно з абатацептом, з ЧСС 1,05 (95% ДІ: 0,60-1,84). 24
Реактивація гепатиту В
Це ускладнення в основному описувалося у пацієнтів, які отримували анти-ФНО або ритуксимаб. Що стосується анти-TNF, реактивації в основному описуються у пацієнтів з активним гепатитом за наявності позитивного HBsAg, 25 з меншим ризиком у разі окультної інфекції. Ризик потенційно менший за етанерцепту, ніж при застосуванні інфліксимабу. 26 Цей ризик зростає із супутньою імунодепресивною терапією (наприклад, метотрексатом). Факторами ризику реактивації є чоловіча стать, відсутність антиHBs Ab, наявність HBsAg, позитивна віремія та супутні стероїди. 27 Під час лікування біологічними препаратами, у разі очевидно вилікованої інфекції (HBsAg-негативні та анти-HBC та позитивні антитіла до анти-HBs), слід аналізувати вірусну ДНК, що циркулює, та контролювати печінкові тести. Якщо HBsAg позитивний, слід розглянути лікувальне або профілактичне лікування нуклеозидним аналогом (ентекавір (Baraclude) або ламівудин (Zeffix)). 28
Гепатит С
Не визначено ризику реактивації при застосуванні анти-TNF 29 з потенційно сприятливим ефектом етанерцепту. Відсутність реактивації також спостерігається при застосуванні абатацепту. 31 Під час терапії лімфоми були описані випадки реактивації гепатиту С за допомогою ритуксимабу. 32
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) - рідкісне демієлінізуюче захворювання, спричинене реактивацією вірусу JC (сімейство поліомавірусів), яке присутнє у значної частини загальної популяції (80%) у прихованій формі в нирках, лімфоїдних та кісткових органах кістковий мозок. ПМЛ проявляється підгострим неврологічним дефіцитом (сплутаність свідомості, атаксія). Діагноз ставлять за допомогою МРТ головного мозку та люмбальної пункції за допомогою ПЛР з метою пошуку вірусу JC у спинномозковій рідині. Це ускладнення в основному описується у пацієнтів, які отримують ритуксимаб (головним чином у тих, хто лікується від лімфоми), а також у пацієнтів, які отримують анти-ФНО або інші імунодепресанти. 33 На щастя, він залишається виключно зареєстрованим у пацієнтів з РА.
щеплення
З метою запобігання інфекційним ускладненням Швейцарське товариство ревматологів рекомендує оновити звичні вакцини (дифтерія та правце) та вакцинацію проти сезонного грипу (1 раз на рік) та пневмококів. 34
Неоплазія
Зауважимо для RA, що недавнє дослідження ризику раку шийки матки показало підвищений ризик високоякісних інтраепітеліальних уражень (HSIL) та інвазивного раку шийки матки у пацієнтів, які отримували анти-TNF зі значними обмеженнями через деякі некорегувані фактори, що змішують: 1) попередній вплив інших DMARD, 2) споживання тютюну, 3) наявність венеричних захворювань або ВПЛ, що не враховано. 46
Демієлінізація
Демієлінізуючі синдроми були описані для всіх анти-ФНО. 47 Описані інші неврологічні розлади, такі як неврит зорового нерва, синдром Гійєна-Барре або множинний мононеврит. Симптоми та ознаки включають парестезію, порушення зору, сплутаність свідомості та порушення рівноваги. У разі появи таких симптомів необхідно швидке припинення прийому анти-ФНО, незалежно від того, пов’язане воно з терапією кортикостероїдами або лікуванням імуноглобуліном. 48 Курс найчастіше сприятливий при регресії симптомів, які, на жаль, можуть бути неповними. Тому блокатори ФНО протипоказані пацієнтам із наявним демієлінізуючим синдромом.
Серцево-судинна захворюваність та смертність
Лабораторні відхилення
Слід пам’ятати, що підвищений рівень СРБ у сироватці крові може бути відсутнім при інфекції або запаленні у пацієнтів, які отримують тоцилізумаб. Це пов’язано з тим, що IL-6 є цитокіном, який стимулює вироблення гепатоцитами CRP та інших білків гострої фази. Тому необхідно бути уважним до хибно заспокійливого СРБ у пацієнта, який отримує тоцилізумаб.
Гепатотоксичність
Щодо інгібіторів TNF, гепатотоксичність є рідкістю та помірною. Найчастіше його описували з інфліксимабом і рідше з адалімумабом, але при етанерцепті його не спостерігали. 55 Вважається, що етіологія є результатом очищення імунних комплексів печінковими синусоїдами з активацією клітин Кюппфера, що призводить до утворення вільних радикалів, що призводить до фокального ураження печінки. 56 При тоцилізумабі спостерігається епізодичне збільшення рівня трансаміназ. Він найчастіше є тимчасовим і незначним. 57
Гіперхолестеринемія
Гіперхолестеринемія (ЛПНЩ та ЛПВЩ) - це лабораторні відхилення, про які повідомляли при застосуванні тоцилізумабу 58, але апріорі без збільшення серцево-судинного ризику. 52 Підвищений рівень холестерину іноді може вимагати введення статину. 59
Цитопенія
Перехідна нейтропенія (зокрема, на початку лікування), без підвищеного ризику інфікування, була описана при застосуванні тоцилізумабу, 57 проти TNF 60 та секукінумабу. 61 Повідомлялося про рідкісні цитопенії (пізня нейтропенія) при застосуванні ритуксимабу, які були пов’язані з інфекціями. 62
Гіпогаммаглобулінемія
Гіпогаммаглобулінемія - це побічний ефект, описаний при застосуванні ритуксимабу; це пов'язано з підвищеним ризиком зараження 63, особливо якщо IgG менше 6 г/л перед початком лікування з ОР 4,9 (95% ДІ: 1,6-15,2; р = 0,005). 64
Автоімунітет
У пацієнтів на анти-ФНО (частіше на ІФХ (31,2%), ніж на інших інгібіторах ФНП етанерцепт (11,8%) та адалімумаб (16,1%)) 65 можуть розвиватися антинуклеарні антитіла (АНФ), нативні анти-ДНК-антитіла 66 і рідко анти- гістонові антитіла. 67 Прояви вовчака, індуковані анти-ФНО, в основному шкірні та рідкісні (0,2%). 68 Цей побічний ефект зникає протягом декількох тижнів після припинення лікування. 67 Системні прояви, зі свого боку, найчастіше присутні в атиповій формі з клінічної точки зору, з переважним ураженням великих суглобів, рідко малярна висип і доброякісне ураження нирок частіше спостерігаються при РА (72%), 67 але залишається винятковим. 69 Тестування на наявність FAN перед введенням анти-TNF або іншим біологічним лікуванням не рекомендується 65 у Швейцарії. З іншого боку, важливо пам’ятати про це рідкісне аутоімунне ускладнення у разі сугестивних клінічних проявів.
Шкірні ознаки
Реакція під час ін’єкції
Реакції на ін’єкцію залежать від шляху введення (внутрішньовенне проти підшкірного) та залучених препаратів. На інфліксимаб описані два типи реакцій:
гострі реакції протягом 24 год (20%: свербіж, гіперемія, кропив'янка), 70 лікуються, більшу частину часу, зменшенням швидкості інфузії. Загалом, цей гострий прояв має тенденцію не повторюватися.
Уповільнені реакції можуть проявлятися протягом 3-14 днів (2,5%: висип, свербіж, набряки обличчя, лихоманка, артроміалгія, синдром сикки). 70 Вони можуть бути зменшені введенням парацетамолу, антигістамінного препарату або стероїдів залежно від тяжкості нападу. 71
Для абатацепту частота реакцій становить 2%, і вони не вимагали відміни препарату. 72 На першу ін’єкцію ритуксимабу можуть бути реакції, пов’язані з лізисом групи В. Тоцилізумаб може викликати реакції протягом 24 годин у вигляді висипу, головного болю або високого кров’яного тиску.
Реакції в місці ін’єкції
Ці реакції спостерігаються у 20% випадків при застосуванні адалімумабу та у 37% при застосуванні етанерцепту; 70 вони рідше зустрічаються з іншими біопрепаратами, але також були описані для голімумабу та цертолізумабу. 73 Вони проявляються як локалізована еритема із сверблячкою та набряком або без нього. Вони, як правило, з часом проходять самостійно, хоча в рідкісних випадках може знадобитися місцеве лікування льодом або протизапальними препаратами. Поворот місця ін’єкції є одним із способів запобігти цьому типу ускладнень. Вони не є показанням для призупинення лікування і тим більше для його припинення.
Інші реакції
Важкі шкірні реакції (такі як синдром Стівенса-Джонсона, DRESS тощо) були описані при застосуванні анти-ФНО. У літературі описані псоріазиформні висипання (у краплях, у бляшках, долоньоплантарних або гнійничкових) із застосуванням анти-ФНО, або de novo, або у зв’язку з погіршенням відомого псоріазу. Наліт та долонно-підошовний псоріаз - найпоширеніші форми. Ці реакції найчастіше були пов’язані з інфліксимабом, які виникали в середньому від 10 до 31 місяця лікування. 74 Зверніть увагу, що вони також були описані з тоцилізумабом, а також з ритуксимабом. 75,76 Патофізіологія пов’язана зі збільшенням інтерферону I типу, що продукується дендритними клітинами у схильних осіб. У помірній формі (5% площі поверхні тіла. 77 У більш важких формах слід обговорити зміну класу анти-ФНО або навіть лікарських засобів. 78
Легеневі ускладнення
Описано кілька випадків інтерстиціальної хвороби легенів при терапії анти-ФНО з високою смертністю. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам літнього віку, курцям, що страждають на коннективіт та/або з уже наявною пневмонією. 79 Якщо виникає такий тип ускладнень, терапію слід припинити та обговорити початок терапії кортикостероїдами, незалежно від того, пов’язаний з іншим імунодепресантом (мофетил мікофенолат, ритуксимаб). Зауважте, що випадки легеневого фіброзу також були описані при застосуванні ритуксимабу (RALI: пов'язана з ритуксимабом травма легенів). 80
Ускладнення з боку травлення
Існує підвищений ризик перфорації травлення тоцилізумабом. 57 Також було описано збільшення ваги за допомогою тоцилізумабу. 81
Висновок
У пацієнтів, які отримують анти-ФНО або інші біологічні агенти, підвищений ризик розвитку інфекцій, особливо тяжких інфекцій шкіри та дихальної системи, переважно протягом перших шести місяців лікування анти-ФНО. Існує підвищений ризик реактивації колишнього туберкульозу, коли пацієнт лікується анти-ФНО, зокрема моноклональними антитілами (не виявлено з іншими біологічними препаратами). Зі скринінгом перед лікуванням та введенням антибіотикопрофілактики частота реактивацій туберкульозу значно зменшилась. Також існує підвищений ризик оперізуючого лишаю. Дані реєстру обнадіюють щодо побоювань новоутворень, викликаних біологічними агентами. Однак для профілактики слід приділяти увагу впливу сонця, а також споживанню тютюну. Серцева недостатність III/IV стадії є протипоказанням до прийому анти-ФНО. З іншого боку, ці способи лікування мають захисний ефект щодо ризику серцево-судинних подій.
Призначення біологічних препаратів часто необхідне для поліпшення тяжкості захворювання та якості життя пацієнтів. Однак жоден з них не позбавлений побічних ефектів. Тому перед будь-яким призначенням доцільно провести відкриту дискусію з пацієнтами, щоб пов’язати тяжкість захворювання з можливими побічними ефектами лікування та, якщо можливо, вибрати молекулу, адаптовану до профілю пацієнта.
Практичні наслідки
▪ З біологічними препаратами найчастішими побічними ефектами залишаються інфекції, а також виникнення опортуністичних інфекцій (туберкульоз)
▪ Побоювання щодо ризику індукованих новоутворень, здається, відступають, оскільки відсутність збільшення частоти лімфоми та меланоми порівняно зі звичайними DMARD
▪ Шкірні реакції в місці ін’єкції рідко є причиною припинення лікування