Поняття про ендокринні порушення та медичні науки про здоров’я людини

Жан-П'єр Краведі 1, Даніель Залко 1, Жан-Франсуа Савуре 2, Арно Меню 3 і Бернар Жегу 3 *

1 Inra, UMR 1089, Xénobiotiques, BP 3, 31931 Toulouse Cedex 9, Франція
2 Inserm UMR-747, Паризький університет Декарта, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Париж, Франція
3 Inserm U625, University Rennes 1, GERHM, IFR 140, Campus Beaulieu, Rennes, 35042 Франція

Ендокринна система є частиною складного способу зв'язку та регулювання між ендогенним хімічним інформатором та цілями, на які вона може діяти для модифікації певних функцій організму. Будь-яка екзогенна речовина, здатна змінити це функціонування, називається ендокринним руйнувачем (ЕД).

В Європі ПЕ визначають як чужорідну для організму речовину, яка чинить шкідливий вплив на організм або на його нащадків після зміни гормональної функції 1. Для Агентства США з охорони навколишнього середовища (EPA) ПЕ є екзогенним агентом, який перешкоджає виробленню, вивільненню, транспортуванню, метаболізму, зв'язуванню, дії або елімінації природних лігандів, відповідальних за підтримку гомеостазу та регуляцію розвитку організму [1]. Слід зазначити, що американське визначення ігнорує прямий вплив ксенобіотиків, що проходять через певні шляхи, а також ефекти трансгенерації.

Незважаючи на це, унікальність концепції ендокринних порушень проявляється в цих двох визначеннях: спостережувані ефекти можуть включати фізіологічні механізми передачі сигналів, регуляції та дії, а не класичні механізми токсичності. Зростає кількість доказів, що свідчать про вплив хімічних речовин на ендокринну регуляцію, починаючи зі стероїдних гормонів, які беруть участь у розвитку та репродуктивній функції. Є багато доказів з точки зору екотоксикології та впливу на дику природу, переважно на водну. Дійсно, кілька досліджень встановили зв'язок у диких популяціях між наявністю забруднюючих речовин, відомих у лабораторії, що імітують дію стероїдних гормонів, та виникненням відхилень у розвитку та репродуктивні функції у алігаторів, черевоногих молюсків, тюленів, деяких риб та земноводних [2 ].

Причинно-наслідкові зв'язки між ксенобіотиками та ендокринними порушеннями у людей зустрічаються рідше. Однак трагедія з діетилстильбестролом (DES) нагадує, що хімічна речовина, яка поводиться як гормон, здатна не тільки серйозно вплинути на здоров'я тих, хто зазнав впливу, але і спричинити незворотні порушення у їхніх нащадків. (Фігура 1). Справа DES виявляє, що: плацента людини не є непроникною перешкодою для ксенобіотиків; опромінення матері може мати несподівані наслідки для потомства, навіть через десятиліття; вплив ПЕ може мати серйозні наслідки для здоров'я, включаючи початок раку [2].

Короткий зміст наслідків для жіночих (♀) та чоловічих (♂) нащадків лікування вагітних жінок діетилстильбестролом (DES).

Така ситуація призвела до Шаккебека та ін. висунути гіпотезу, згідно з якою вищезазначені елементи триптиху, що стосуються репродуктивного здоров'я чоловіків, беруть участь у концепції синдрому дисгенезу яєчок (TDS), який розглядає їх як приналежність до тієї самої патологічної сутності, яка може мати спільні причини, включаючи одну або кілька екологічні причини [7]. Оскільки ідентифіковані РЕ виявляються, по суті, аналогами або антагоністами статевих стероїдних гормонів, існує зв'язок між поняттями ТДС та ендокринними порушеннями. Однак експериментальні докази, які могли б фактично встановити реальність TDS, все ще є неміцними.

Більшість описаних ОЗ є речовинами з естрогенною дією, до складу яких входять молекули, здатні імітувати дію 17β-естрадіолу, але не обмежуючись цими (Таблиця I). Хімічні структури, що беруть участь, іноді сильно відрізняються від структур естрадіолу, що означає, що неможливо ідентифікувати ПЕ на основі його хімічної структури. Слід також зазначити, що серед ОЗ є речовини природного походження, такі як фітоестрогени, присутні в сої. (Таблиця I). Тому необхідно проводити тести у природніх умовах і в пробірці для вимірювання естрогенної або, можливо, антиестрогенної активності.

Приклади ксеногормональної діяльності, описані в літературі. ++++: багато продуктів; ++: деякі товари; ?: передбачувана діяльність. a: естрадіол (екскременти людини та тварин), бісфенол A, DES, DDT (пестицид), нонілфенол (сурфактант), етинілестрадіол (жіночі таблетки), фітоестрогени. b: Андростендіон - це андроген, який може бути присутнім у водних шляхах після целюлозних комбінатів. Це виникає внаслідок метаболізму Mycobacterium smegmatis фитостерола, стигмастерол. Андростендіон може бути відповідальним за маскулінізацію такої риби, як креветки. c: фталати. d: миш’як може перекривати сигнальний шлях глюкокортикоїдів через їх приймач. e: ПХБ (поліхлоровані біфеніли) можуть викликати дію, подібну до дії гормонів щитовидної залози, але без зв’язування з їх рецепторами.

Різні категорії ендокринних збудників.

Приклади естрогенних сполук, що зустрічаються в природі в їжі або в результаті різних забруднень. Результати забруднення при обробці сільськогосподарських тварин індукторами росту (DES); допінг (харчові добавки) та призначення фармацевтичних препаратів на основі сої; до природного виведення з тварини або людини (естроген, етинілестрадіол, DES та ін.); розробка на продуктах харчування цвілі, що містить мікоестроген, такий як зеараленон; евакуація миючих засобів у каналізацію (нонілфенол тощо); або виділення молекул, що містяться у пластмасах (фталати, бісфенол А).

Стійкі органічні забруднювачі (СОЗ)

СОЗ - це речовини, які створюють особливі проблеми з точки зору екологічного та харчового ризику. На додаток до того, що вони є токсичними сполуками, їх стійкість, їх ліпофільний характер і здатність накопичуватися в різних ланках харчового ланцюга можуть призвести до високих рівнів концентрації в деяких продуктах харчування, таких як риба, жир. Промислові продукти, такі як ПХБ (поліхлоровані феніли), пестициди, такі як хлорорганічні інсектициди (ДДТ, ліндан, альдрин, токсафен) або навіть діоксини та фурани, які є забруднювачами галогенових продуктів або які утворюються при згорянні органічних матеріалів у присутності хлору. Сьогодні виробництво або продаж цих небажаних речовин заборонено або суворо регулюється у західному світі. Однак їх висока стійкість до біотичної або абіотичної деградації та використання хлорорганічних пестицидів у деяких тропічних або субтропічних країнах пояснює, чому вони все ще виявляються в продуктах харчування, хоча концентрація в цілому неухильно знижується протягом останніх 20 років.

Приклад ПХБ особливо добре ілюструє складність проблеми ендокринних порушень, зокрема, коли постраждали декілька цілей та реалізовано кілька механізмів дії. На додаток до їх впливу на розвиток або розмноження, ПХБ, загальна молекулярна структура яких не є копланарною, можуть порушити функцію щитовидної залози та змінити рівень циркуляційних гормонів щитовидної залози [11]. Кілька авторів змогли показати, що ці порушення як з точки зору розвитку, так і функції щитовидної залози, часто були наслідком гідроксильованих метаболітів ПХБ [12]. Інші роботи показали, що ефект ПХБ або їх метаболітів також може бути результатом інгібування сульфотрансферази, що підтримує кон'югацію естрадіолу [13] або гормонів щитовидної залози.

Нарешті, ПХБ, структура яких є площинною, взаємодіють з арилвуглеводневими рецепторами (AhR), такими як діоксини та деякі поліциклічні та/або галогеновані вуглеводні, такі як бензо-а-пірен із тютюнового диму та 3-нітробензантрон із вихлопних газів дизельного двигуна. Це оригінальний руйнівний ефект, оскільки цей рецептор не має відомого ліганду і, здається, не бере участь у гормональній фізіології строго кажучи скоріше, в індукції цитохромів шляхів детоксикації.

Діоксини були предметом принаймні стільки ж праці, скільки ПХБ в області ендокринних порушень. Нещодавній звіт від IPCS (Міжнародна програма з хімічної безпеки, 2001 р .; глобальна оцінка стану ендокринних руйнівників, http://ehp.niehs.nih.gov/who) з цього приводу згадується зменшення кількості сперми та співвідношення тестостерон/гонадотропний гормон, а також значне збільшення рівня ЛГ (лютеїнізуючий гормон) та ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) у працівників, які раніше зазнавали дії діоксинів. Модифікація статеве співвідношення (надлишок дівчат) також був відмічений у Севесо з часів катастрофи у 1976 році [14]. Як і ПХБ, діоксини також здатні змінювати кліренс тиреоїдного гормону Т4 та послаблювати імунний захист, впливаючи на Т-лімфоцити [15]. Інші ліпофільні та стійкі забруднювачі, такі як поліброміровані антипірени (поліброміровані дифенілові ефіри), також класифікуються як ЕД і є предметом декількох європейських дослідницьких програм, зокрема, через їх вплив на функцію щитовидної залози.

Складові пластмаси

4-нонілфенол

У навколишньому середовищі ця сполука частково походить від розкладу неіоногенних миючих засобів, таких як алкілфенольні поліетоксилати. Він також бере участь у складі багатьох пластмас, з яких його можна виділити у воду. Усі результати, опубліковані в літературі, показують, що нонілфенол здатний зв'язуватися з естрадіоловим рецептором та надавати естрогенну дію, в тому числі на ссавців. Незважаючи на той факт, що нонілфенол в 1000 - 10000 разів менше естрогенний, ніж естрадіол, залежно від використовуваних біологічних моделей, кілька експериментальних досліджень вказують на порушення фертильності, розмноження та розвитку. Інші алкилфеноли, такі як 4-трет-октилфенол мають властивості, аналогічні нонілфенолу. В недавньому дослідженні на мишах, Acevedo та ін. [16] показали, що нонілфенол суттєво підвищує частоту раку молочної залози у тварин, які протягом 32 тижнів отримували добову дозу 30 мг/кг нонілфенолу, що вводився перорально [16].

Бісфенол A (BPA)

Фталати

Пестициди

Тут ми не можемо викласти всі пестициди, які підозрюються у ВОЗ, але також варто згадати приклад вінхлозоліну. Це фунгіцид, два метаболіти якого мають антиандрогенні властивості, що може призвести до порушення репродуктивної функції у щурів [28]. Зовсім недавно, Анвей та ін. встановили, що вплив вінхлозоліном щурів у період з 8 по 15 день гестації мав наслідки не лише у тварин, що зазнали впливу внутрішньоутробно (F1), а також на пізніші покоління (F2, F3, F4) [29]. Ці ефекти не передбачають жодної зміни послідовності ДНК. Вони скоріше підпорядковуються епігенетичній передачі [29]. Однак тут слід зазначити, що ці результати є предметом суперечок, і тому їх доведеться підтвердити іншою командою.

Фітоестрогени

Соєві продукти можуть містити високий рівень фітоестрогенів (PO), головним чином даїдзеїну та геністеїну. Дослідження ЗЗ значно зросли з 1990-х років, коли певні епідеміологічні дослідження намагалися співвіднести споживання цих продуктів в азіатських популяціях з меншою частотою, у порівнянні із західною популяцією, певних видів раку або деяких серцево-судинних захворювань. Крім того, ОП також можуть відігравати захисну роль проти остеопорозу та деяких розладів, пов’язаних із менопаузою [30]. Однак деякі з цих результатів є предметом суперечок, і деякі автори вказували на відсутність повних досліджень токсичності ОЗ, без яких неможливо встановити реальний аналіз ризику та користі таких сполук для людини.

Рівні, виміряні в соєвому молоці, можуть перевищувати 200 мг/л [31], а деякі соєві препарати досягають рівня вище 500 мг/кг [32]. Ці продукти призводять до щоденного споживання приблизно від 30 до 50 мг ізофлавонів, тобто ідентичних таким, як у препаратів, рекомендованих жінкам у постменопаузі.

Кілька вчених висловили занепокоєння з приводу ризиків для немовлят від надмірного споживання ОЗ. Соєве молоко для немовлят має концентрації, що варіюються від 32 до 47 мг/л, що призводить до впливу немовлят від 22 до 45 мг ізофлавонів на день (6-11 мг/кг/день) [33]. Вплив немовлят або дітей раннього віку на велику кількість РО може спричинити серйозні побічні ефекти, такі як порушення функції щитовидної залози, імунної системи або гормональної регуляції.

Деякі експериментальні роботи підтверджують ці побоювання, показуючи збільшення рівня раку молочної залози у щурів, що зазнали ризику. внутрішньоутробно геністеїн [34], індукція аденокарцином матки у мишей, які отримували лікування протягом перших п’яти днів життя 50 мг геністеїну/кг/добу [35], зв’язок між дієтою, багатою на РО в дитячому віці, та початком інсуліну залежний діабет [36], і очевидно більша кількість дітей з гіпоспадією у матерів-вегетаріанок [37].

Висновки та перспективи

Деталь надійшов 10 березня 2006 року, прийнятий 25 вересня 2006 року.

Європейський семінар з питань впливу ендокринних руйнівників на здоров’я людини та дику природу, Вейбрідж, Великобританія, 1996, Звіт Європейського Союзу EUR 17459.

Список літератури

Список картин

Різні категорії ендокринних збудників.

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.