Профіль оцінки ризику раку яєчників (HE4, CA 125, оцінка ROMA) - Synevo

Тест містить CA 125.

оцінки

Загальна інформація та рекомендації

Людський епідидимальний білок 4 (HE4) входить до сімейства білків сироваткової кислоти, серцевина яких містить 4 дисульфідні зв’язки (WFDC = сироваткове кисле чотиридисульфідне ядро) і які мають інгібуючі властивості щодо трипсину. І субстрат, і функція HE4 невідомі; білок, ймовірно, є протимікробним та протизапальним агентом.

Відповідний ген HE4 знаходиться в хромосомі 20q12-13.1 і кодує білок 13 кД; у своїй зрілій глікозильованій формі білок має молекулярну масу близько 20-25 кД і складається з єдиного пептидного ланцюга, що містить два домени WFDC (з цієї причини його також називають WFDC2).

Спочатку білок був ідентифікований в епітеліальних клітинах дистального епідидимісу людини і вважався специфічним для нього, пов’язаний із фертильністю (HE4 = специфічний епідидиміс Homo sapiens). Пізніше було встановлено, що HE4 експресується в невеликих кількостях в нормальному епітелії певних тканин: репродуктивних шляхів (включаючи яєчники), верхніх дихальних шляхів і підшлункової залози. Однак його експресія значно збільшується на рівні клітинних ліній пухлин яєчників, легенів, товстої кишки та молочної залози. Ряд незалежних молекулярних досліджень показав, що ген WFDC2 надмірно експресується у хворих на рак яєчників порівняно зі здоровими людьми 1, 2, 3. Шляхом імуногістохімічних досліджень Драпкін та його колеги показали, що експресія HE4 обмежена певними гістологічними підтипами епітеліального раку яєчників. Таким чином, HE4 був ідентифікований у 93% серозних пухлин, у всіх випадках ендометріоїдної аденокарциноми, лише у 50% прозороклітинних аденокарцином і зовсім не в муцинозних пухлинах 4 .

У 2003 р. Хельстрем та його колеги показали, що білок HE4 виявляється у великих кількостях у сироватці крові хворих на рак яєчників. З цієї причини вважали, що HE4 може бути корисним біомаркером для оцінки ризику раку яєчників 1 .

Існує кілька факторів, які сприяють поглибленій діагностиці раку яєчників. Перш за все, відсутність специфічності симптомів (біль або тиск у тазу, постійне розлад шлунку та здуття живота, сечовипускання) затримує представлення пацієнтів на медичній консультації, і коли вони звертаються до лікаря, він часто не визнає наслідків таких симптомів. З іншого боку, не існує неінвазивного дослідження, яке було б досить точним, щоб розрізнити доброякісну та злоякісну тазову масу. Зазвичай пацієнтів оцінюють за допомогою тазового обстеження та трансвагінального УЗД (основний метод візуалізації для підтвердження походження маси яєчників), а потім проводять дослідницьку операцію та гістопатологічне обстеження. Стандартне лікування раку яєчників епітелію складається з постановки та первинної хірургічної циторедукції з подальшою хіміотерапією.

На додаток до згаданих досліджень та процедур, особливий інтерес було приділено виявленню біомаркерів, які були б корисними для лікування хворих на рак яєчників. В даний час найбільш широко використовуваним біомаркером є антиген пухлини CA 125. Таким чином, жінки з пухлиною малого тазу часто тестуються на CA 125 разом із трансвагінальним ультразвуком. Хоча підвищений рівень маркеру в сироватці крові тісно корелює з епітеліальним раком яєчників (збільшення реєструється у 80% випадків), високі значення також можна виявити при доброякісних станах, таких як ендометріоз, застійна серцева недостатність, цироз печінки, обмежуючи їх. таким чином специфічність. Більше того, рівень СА 125 вищий у жінок у пременопаузі, що збільшує частоту хибнопозитивних результатів у цієї категорії пацієнтів. З іншого боку, антиген СА 125 має чутливість лише 50% до захворювання І стадії, отже, він має низьку корисність для раннього виявлення раку яєчників. Після введення серійні визначення CA 125 можна використовувати для виявлення рецидивів захворювання 3; 5; 6 .

Ще одним маркером сироватки, нещодавно затвердженим FDA для моніторингу пацієнтів з епітеліальним раком яєчників у поєднанні з іншими клінічними методами, є HE4. Ефективність цього маркера як інструменту для моніторингу прогресування захворювання була продемонстрована шляхом оцінки змін рівня HE4 у сироватці крові в серійних зразках у 80 хворих на рак яєчників порівняно зі змінами стану захворювання. Це дослідження показало, що серійні рівні HE4 корелювали з клінічним статусом (прогресування проти відсутності прогресування) у 70% проаналізованих зразків. Крім того, було встановлено, що HE4 практично еквівалентний антигену CA 125 з точки зору виявлення рецидивів захворювання, але має ту перевагу, що на рівень його сироватки значно менше впливають доброякісні стани. .

Можливість використання HE4 як діагностичного інструменту підтверджується недавніми дослідженнями, які оцінювали кілька біомаркерів раку яєчників. Так, Хухтінен та його робоча група повідомили щодо HE4 чутливість 78,6% до специфічності 95% при диференціації злоякісних пухлин яєчників від ендометріотичних кіст яєчників 8. Мур та його колеги виявили, що з 9 біомаркерів, проаналізованих у дослідженні, HE4 мав найвищу ефективність при виявленні епітеліального раку яєчників, маючи кращу чутливість, ніж CA 125 - маркер "золотого стандарту" для цього стану (72,9% проти. 43,3% до конкретності 95%). Ці дослідники хотіли наголосити на тому, що чутливість до HE4 значно вища при стадії I стадії (45,9% до специфічності 95%), ситуація, коли ізольоване визначення CA125 є неважливим. HE4 також має вищу чутливість, ніж CA 125, у жінок у пременопаузі. Якщо враховувати всі стадії захворювання, спільне використання антигену Са 125 з ВІН4 забезпечує найвищу чутливість при виявленні злоякісної пухлини (специфічність від 76,4% до 95%) 3 .

Розроблено алгоритм для оцінки ризику епітеліального раку яєчників - ROMA (Risk of Oval Malignancy Algorithm) - який враховує передопераційні значення HE4 і CA 125, а також стан до або після менопаузи. Алгоритм обчислює ймовірність виявлення злоякісного процесу яєчників при хірургічному втручанні тазової маси. У дослідженні Мур та його колеги виявили, що при специфічності 75% алгоритм ROMA має чутливість 94,3% при диференціюванні доброякісного статусу від епітеліального раку яєчників на всіх стадіях захворювання; для I та II стадій захворювання ROMA продемонструвала чутливість 85,3%. Показано, що алгоритм ROMA є більш чутливим, ніж Індекс ризику злоякісності (RMI), який враховує результати трансвагінального ультразвуку, до- або постменопаузального рівня та рівні СА 125 у сироватці крові. .

Згідно з даними, опублікованими в квітні 2011 р., Тест HE4 та алгоритм ROMA були перевірені для диференціації доброякісних та злоякісних тазових мас та серед італійського населення 10 .

У вересні 2011 р. FDA схвалила спільне використання двох маркерів та алгоритму ROMA для визначення ризику раку яєчників у жінок до та після менопаузи з тазовою масою 11 .

На закінчення, визначення HE4 має такі клінічні показання:

  • моніторинг розвитку хвороби та рецидивів у пацієнтів з епітеліальним раком яєчників;
  • разом із CA 125, оцінюючи ризик розвитку епітеліального раку яєчників у жінок до менопаузи та після менопаузи з тазовою масою.

HE 4 також може бути біомаркером для раку ендометрія, але необхідні подальші дослідження 5 .

Навчання пацієнта - не потрібна спеціальна підготовка; статус до або після менопаузи повинен бути зазначений у примітці 5 .

Зібраний зразок - венозна кров 5 .

Збиральний контейнер Вакутейнер без антикоагулянта, з/без відокремлюючого гелю 5 .

Необхідна обробка після збору врожаю - сироватка відокремлюється центрифугуванням; опрацюйте свіжу сироватку максимум за 5 годин; якщо це неможливо, сироватку зберігають протягом 48 годин при 2-8 ° C, а потім заморожують при -20 ° C 5 .

Обсяг вибірки - мінімум 0,5 мл сер 5 .

Причини відхилення спробувати

Стабільність зразка - сироватка стабільна протягом 2 днів при 2-8 ° С; 3 місяці при -20 ° C; зразки можна заморозити двічі 5 .

Метод - імунохімія електрохімілюмесценції (ECLIA) 3. Тест стандартизований відповідно до першого тесту HE4, доступного від Fujirebio Diagnostics, Inc. 5 .

Межа виявлення - 15 пмоль/л; кількісна межа 20 пмоль/л при загальній похибці 30% 5 .

Орієнтири та інтерпретація результатів

У жінок з масою малого тазу, у яких були визначені передопераційні рівні ВІН та СА 125, бал ROMA можна розрахувати наступним чином:

- спочатку розрахуйте індекс прогнозування (ПІ) окремо для пацієнтів у до- та постменопаузальний період, використовуючи рівняння:

пременопауза:

PI = -12,0 + 2,38 * LN [HE4] + 0,0626 x LN [CA125]

постменопауза

PI = - 8,09 + 1,04 x LN [HE4] + 0,732 x LN [CA125]

- оцінка ROMA обчислюється з ІР з використанням рівняння:

РИМ (%) = досвід (PI)/[1 + досвід (PI)] x 100

Після дослідження було встановлено наступні граничні значення для специфічності 75% для комбінації тестів HE4 та CA 125, проведених методом ECLIA для розподілу пацієнтів на групи високого або низького ризику на основі балу ROMA.:

Жінки в пременопаузі:

Жінки в постменопаузі:

Згідно з дослідженням, 84,3% пацієнтів з епітеліальним раком яєчників I-IV стадій були правильно віднесені до групи високого ризику на основі балу ROMA, а 75,6% жінок з доброякісною масою малого тазу - до групи низького ризику.

Якщо HE4 використовується в динаміці у пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, зміни рівня сироватки ≥ 20% вважаються клінічно значущими як з точки зору зростання (рецидив, прогресування захворювання), так і з точки зору його зменшення (терапевтична відповідь) 5 .

обмеження та втручання

Значення HE4 завжди слід інтерпретувати у клінічному контексті пацієнтів; HE4 ні - це скринінговий тест на рак.

HE4 іноді може бути підвищений у доброякісних умовах.

HE4 не слід застосовувати для спостереження за пацієнтами з пухлинами яєчників, такими як муцинозна аденокарцинома або статеві клітини.

Алгоритм ROMA не був перевірений для наступних груп пацієнтів:

ROMA - це не діагностичний тест, а інструмент для розшарування пацієнтів з малою тазовою групою в групі низького або високого ризику епітеліального раку яєчників під час операції 5 .

Незважаючи на те, що він вважається набагато більш специфічним маркером для епітеліального раку яєчників порівняно з CA125, нещодавно були визначені деякі фактори варіації для HE4, які необхідно враховувати при інтерпретації отриманих результатів:

  • вік: існує складний нелінійний взаємозв’язок між сироваткою HE4 та віком; таким чином, спостерігається тенденція до збільшення значень HE4 з кожним десятиліттям життя (наприклад, у 60 років значення HE4 у здорових людей на 37% вище у порівнянні з віком 20-30 років);
  • куріння: суттєво впливає на рівень ВЕ4 (за рахунок надмірної експресії в бронхіальному епітелії) 12;
  • захворювання нирок: є найпоширенішою причиною помилково підвищених значень HE4; повідомлялося про лінійну залежність між рівнями HE4 у сироватці крові та оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR); На відміну від CA125, який має підвищені значення у запущеній стадії хронічної хвороби нирок, HE4 демонструє збільшення з ранніх стадій захворювання; таким чином, якщо значення HE4 вище верхньої межі контрольного діапазону пов'язані з eGFR 2, концентрації CA125 у сироватці крові будуть розглядатися для визначення ризику раку яєчників 12; 13 .

Оскільки ступінь ниркової недостатності досить часто зустрічається у пацієнтів, які отримують хіміотерапію, цей вплив слід також враховувати у випадках моніторингу прогресування захворювання та терапевтичної реакції на НЕ4. .

Це може спричинити перешкоди для деяких компонентів комплекту та призвести до таких невизначених результатів: