Профілактика та лікування діареї, викликаної антибіотиками, роль пробіотиків - огляд
резюме
Призначення пробіотиків є варіантом для профілактики або лікування діареї, спричиненої антибіотиками (ААД). За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), пробіотики - це «живі мікроорганізми, які при споживанні в достатній кількості благотворно впливають на здоров’я господаря». Недавні метааналізи, включаючи дорослих та дітей, стаціонарних чи амбулаторних, підкреслюють відсутність якісних досліджень та оцінки побічних ефектів. Вони вбачають користь від введення пробіотиків у DDA, але не визначають, яким пацієнтам найбільше буде користі. Серйозні побічні ефекти, пов'язані з прийомом пробіотиків, були описані у пацієнтів із ослабленим імунітетом, у тих, у кого порушений кишковий бар'єр, або у людей із центральним венозним катетером.
Вступ/передумови
Порушуючи баланс шлунково-кишкової флори, антибіотики можуть викликати діарею у 2-8% пацієнтів лікарні, трохи більше половини з яких страждають колітом Clostridium difficile. 1 Під час епідемій ця частота може досягати 60%. 2 Діарея через антибіотики (ADD) рідше зустрічається у здорових людей та амбулаторних хворих (6-33%). 2-4 DDA може бути важким, C. difficile може спричинити псевдомембранозний коліт, токсичний мегаколон та навіть смерть. Це може статися на початку лікування та до двох місяців після його закінчення. 2,5 Частота розвитку АДД варіюється залежно від контексту та від різних факторів, таких як стан здоров'я або вік (найвищий у осіб віком до шести років та старше 65 років). 2
Пробіотики (ПБ) - це «живі мікроорганізми, які при споживанні в достатній кількості сприятливо впливають на здоров’я господаря». 6 У Швейцарії продається кілька спеціальностей. Однак не всі ці продукти мають однакові показання або однакові обмеження відшкодування. У 2011 році вартість цих препаратів у лікарні та амбулаторно в Швейцарії становила приблизно 12 мільйонів швейцарських франків.
Ця стаття має на меті висвітлити останні знання про роль РВ у профілактиці та лікуванні ДДЗ, їх побічні ефекти, а також невирішені питання. Використання PB при коліті C. difficile та діареї мандрівників тут не обговорюється.
Як діють пробіотики ?
PB - це живі непатогенні мікроорганізми, переважно бактерії, що належать до родів Lactobacillus, Bifidobacterium та Streptococcus, або дріжджі, такі як Saccharomyces boulardii. PB міститься в деяких продуктах харчування, таких як кисломолочні продукти та лакто-ферментовані овочі (квашена капуста), як харчова добавка (пивні дріжджі) або у формі ліків (табл. 1).
Порівняння пробіотиків, зареєстрованих у Швейцарії
PB даються для запобігання або поліпшення ADD, зменшуючи його тривалість та/або ступінь тяжкості. 5 Відомо, що вони виступають проти колонізації патогенних бактерій після знищення ендогенної флори антибіотикотерапією. 3 Їх дія пов’язана з кількома механізмами: конкуренція за поживні речовини, пригнічення адгезії патогенних мікроорганізмів, стимуляція імунної системи та вироблення антимікробних речовин. 4
Як і в якій дозі вводити пробіотики ?
PB можуть бути призначені для профілактики або лікування ADD. Більшість досліджень стосуються профілактики. Деякі дослідження на мікроорганізми, на життєздатність яких можуть впливати антибіотики і вимагають прийому кожні одну-дві години (наприклад: Лактобактерії та похідні пеніциліну).
Література характеризується відсутністю даних про оптимальне дозування, яке слід вводити у разі ADD. 2-4,7 Недавні мета-аналізи пропонують аналіз певних PB (Таблиця 2). Оптимальна доза для Enterococcus faecium не вивчалась.
Рекомендовані дозування для різних пробіотиків
Які джерела пробіотиків використовувати ?
Якість джерела PB достатня для продуктів, зареєстрованих як наркотики. Те саме не обов’язково стосується харчових добавок або «ліків». 8 Дослідження PB, доступні через Інтернет, показали велику різноманітність якості та забруднення. Деякі продукти не містять штаму, зазначеного на упаковці. 2
Профілактика та лікування діареї, спричиненої антибіотиками
Починаючи з 2007 року, у Medline було зроблено посилання на вісім метааналізів щодо використання PB у зв'язку з DDA. Мета-аналіз 2012 року, що включав 63 рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) та 11 000 пацієнтів, показує, що використання ПБ як ад'ювантної терапії зменшує ризик розвитку ДДА (відносний ризик (РР): 0,58; 95% ДІ: 0,5-0,68; ННТ (кількість, необхідна для лікування): 13; 95% ДІ: 10,3-19,1). 4 Цей мета-аналіз включає переважно дорослих. Більшість включених досліджень використовують суміш мікроорганізмів, що часто містять рід Lactobacillus. Рідів Enterococcus, Streptococcus або Bacillus застосовували рідко. Взагалі, склад ПБ мало задокументований. Гетерогенність, показана у зведених результатах, не дозволяє нам визначити, які РВ (монопрепарати або суміші) пов’язані з найбільшою ефективністю, які популяції найбільше корисні та які антибіотики найчастіше беруть участь. Також відзначається відсутність оцінки несприятливих ефектів PB.
Мета-аналіз Батлера та співавт. йде в тому ж напрямку. 3 Він зазначає обмежену інформацію, яка доступна у галузі первинної медичної допомоги або будинків. Автори вважають, що призначення ПБ може бути виправданим у тендітних госпіталізованих пацієнтів, можливо, у дітей та пацієнтів, які раніше мали АДД. Слід уникати PB у пацієнтів із ослабленим імунітетом.
У 2010 році Макфарланд переглянув дані щодо ефективності та безпеки S. boulardii за різними показаннями. 2 Щодо DDA (10 RCT) у дорослих, S. boulardii мав значний захисний ефект (RR: 0,47; 95% ДІ: 0,35-0,63; NNT: 10,2). Автор відзначає важливість досить тривалого спостереження після закінчення антибіотикотерапії. Однак більшість РКД мали спостереження лише від 0 до 4 тижнів.
У 2010 р. Kale-Pradhan та співавт. здійснив мета-аналіз десяти РКД щодо роду Lactobacillus для профілактики ADD (1862 дорослих та дітей). 7 Автори роблять висновок, що профілактичне введення лактобактерій під час антибіотикотерапії знижує ризик розвитку АДД у дорослих (RR: 0,24; 95% ДІ: 0,08-0,75). Об'єднані результати чотирьох педіатричних РКД показали тенденцію до зменшення ДЗД, але без статистичної значущості (RR: 0,44; 95% ДІ: 0,18-1,08).
Кокрановський огляд 2011 року (16 досліджень, 3400 дітей у віці від 0 до 17 років, стаціонарних чи амбулаторних) оцінював ефективність та безпеку ПБ у запобіганні ДОБ. При дозуванні ≥ 5 х 10 9 КОЕ (одиниць, що утворюють колонії)/день, NNT становив 7 (95% ДІ: 6-10). Автори зазначають, що якість доказів для первинної кінцевої точки (частота діареї) є низькою через ризик упередженості та неточності. Перевага щодо АТ, що застосовується у високих дозах (L. rhamnosus та S. boulardii), потребує підтвердження. Жодних висновків щодо ефективності та безпеки інших PB для педіатричного ADD не можна зробити. 5
Побічні ефекти
PB використовувались роками, але їх безпека недостатньо документована. Побічні ефекти, про які повідомляється, є у більшості випадків у пацієнтів з основними проблемами зі здоров’ям. 3,4,9,10 Агентство з досліджень та якості охорони здоров’я (AHRQ) опублікувало в 2011 році систематичний огляд (622 дослідження, 24 000 пацієнтів) щодо безпеки ПБ, що використовується для профілактики або лікування захворювань. 10 Автори виявляють, що поточна література не дає надійних відповідей на конкретні питання безпеки щодо PB.
Saccharomyces boulardii
Іноді повідомлялося про гриби S. boulardii. 2 У 2005 р. Enache-Angoulvant et al. у своєму огляді літератури виявив 92 задокументовані випадки інвазивних інфекцій Saccharomyces. 11 У 37/92 випадках збудником вважали S. boulardii. З цих пацієнтів п’ятеро на момент постановки діагнозу не приймали PB на основі S. boulardii. Після аналізу цих ізолятів сильно підозрювали внутрішньолікарняне придбання шляхом ручної передачі та забруднення внутрішньовенних катетерів.
Хеннекін та ін. показали, що відкриття пакетика ліофілізованої S. boulardii може забруднити повітря і навколишнє середовище, при цьому мікроорганізми зберігаються до двох годин на сусідніх поверхнях. 12 Основними факторами ризику є госпіталізація в реанімацію, наявність центрального венозного катетера, захворювання кишечника або імунодефіцит. У більшості випадків інфікованих пацієнтів успішно лікували флуконазолом або амфотерицином В. 2,11,13
Рід Lactobacillus
Жодне з десяти досліджень, включених до мета-аналізу Kale-Pradhan et al. не повідомляли про зараження після введення лактобактерій. 7 Через ризик ацидозу, пов’язаного з утворенням D (-) - лактату деякими штамами Lactobacillus, Sanders et al. рекомендувати обережність під час попередньої операції на кишечнику, синдрому короткої кишки та у дітей до 6 місяців. 9
У 2009 році журнал Prescrire опублікував статтю щодо оцінки Lactobacillus sp. та Bifidobacterium sp. для профілактики ускладнень гострого панкреатиту. 14 РКД, у тому числі 298 пацієнтів, продемонструвала збільшення смертності в групі, яка отримувала ПБ (16% проти 6%). Мета-аналіз трьох досліджень не показав ні ефективності, ні надмірної смертності.
У 2012 році Million et al. систематичним оглядом показав, що різні види лактобактерій асоціюються або з прийомом (L. acidophilus), або зі втратою ваги (L. gasseri). 15
Інші зареєстровані побічні ефекти
Систематичний огляд оцінював безпеку введення РВ пацієнтам, які отримують харчову підтримку. 16 З 52 включених публікацій лише три РКД повідомили про частіші побічні ефекти у пацієнтів на MUAC. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, спостерігався вищий рівень неінфекційних ускладнень (наприклад: стеноз жовчовивідних шляхів). У недоношених дітей, які перебувають на ентеральному або парентеральному харчуванні, введення ПБ асоціювалося з підвищеним ризиком сепсису.
Висновок
Останні мета-аналізи, опубліковані на PB у DDA, підкреслюють відсутність якісних досліджень та оцінки несприятливих наслідків. Найкраще вивчені мікроорганізми - Lactobacillus sp. та S. boulardii. Високі дози здаються більш ефективними. Оскільки серйозні побічні ефекти (грибок, бактеріємія, смерть) були описані у імунодефіцитних людей, тих, у кого є кишковий бар'єр, або у тих, хто мав центральний венозний катетер, застосування ПБ протипоказано цим авторам. . 9
В цілому, профілактичне введення ПБ знижує ризик розвитку АДД приблизно вдвічі, і для лікування потрібно 10–15 людей, щоб уникнути епізоду АДД. Однак важливі питання залишаються відкритими: які мікроорганізми (рід, вид, штам), окремі або в поєднанні, є найбільш ефективними? З якою дозою вводити їх і як довго? Хто з пацієнтів може отримати найбільшу користь? ?
Іноді рекомендації експертів суперечливі: Butler et al. вважають, що рутинне введення ПБ з антибіотиками є виправданим у госпіталізованих тендітних пацієнтів, які не страждають імунітетом. 3 На противагу цьому Норвезький науковий комітет з безпеки харчових продуктів дотримується протилежної точки зору. 9 На практиці, поки не з’явиться більше даних, слід уникати прийому PB пацієнтам із ризиком розвитку побічних реакцій.
Стратегія пошуку та критерії відбору
Дані, використані для цієї статті, були виявлені шляхом пошуку систематичних оглядів у базі даних Medline і Cochrane, зосереджених на метааналізі, опублікованому між 2007 і 2012 рр. Основними ключовими словами були: “пробіотики”, “протиінфекційні агенти”, “діарея ”,„ Фунгемія ”,„ Saccharomyces boulardii ”,„ побічні ефекти ”,„ безпека ”,„ Enterococcus SF 68 ”,„ Lactobacillus ”. Також були враховані важливі посилання, згадані у вибраних статтях. Також було проведено консультації та враховано такі веб-сайти: FDA та AHRQ (www.ahrq.gov/), Європейське агентство з лікарських засобів (EMA), журнал Prescrire (www.prescrire.org/fr/), журнал EBM Minerva (www.minerva -ebm.be/fr/home.asp), Revue Médicale Suisse (http://revue.medhyg.ch/), Forum Médical Suisse (www.medicalforum.ch).
Практичні наслідки
> Пробіотики можуть запобігти діарею, пов’язану з антибіотиками
> Групи пацієнтів, яким найбільше принесе користь від прийому, не визначені
> Думки експертів різняться щодо своїх показань
> Пробіотики можуть викликати грибкові захворювання у пацієнтів із ослабленим імунітетом, людей із центральними венозними катетерами та тих, у кого порушений кишковий бар’єр. Вони протипоказані цим людям
Бібліографія
Анотація
Пробіотики є альтернативою профілактиці або лікуванню діареї, пов’язаної з антибіотиками (ААД). За даними ВООЗ, пробіотики - це "живі мікроорганізми, які при введенні їх у достатній кількості приносять користь для здоров'я господаря". Недавні мета-аналізи, включаючи дорослих та педіатричних та амбулаторних пацієнтів, відзначають відсутність якісних досліджень та відсутність оцінки побічних ефектів. Ці мета-аналізи показали позитивний ефект пробіотиків при ААД, проте без виявлення пацієнтів, яким би найбільше користі. Важкі побічні ефекти були описані у пацієнтів із ослабленим імунітетом, у тих, хто має порушення в роботі кишкового бар'єру, та у тих, хто мав центральні венозні катетери.