R; Резистентність до ВІЛ до антиретровірусних препаратів; тровіруси
Флоренс Дуалла-Белл, Ден Тернер, Хьюг Лемба, Марко Петрелла, Блюма Бреннер і Марк А. Вайнберг *
В даний час у клінічному застосуванні три основні групи АРВ, розроблені на основі геномних послідовностей зворотної транскриптази ВІЛ-1 підтипу В (ТІ) та протеази (ПР) [5]. Це інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) та інгібітори протеази (PI). NRTI, які конкурують з природними нуклеозидами, перешкоджають подовженню ланцюга ДНК [6, 7]. NNRTI діють як неконкурентні антагоністи, зв'язуючись з гідрофобною областю, прилеглою до каталітичного ділянки ТІ [8, 9]. ІП є потужними антиретровірусними препаратами, які пригнічують протеолітичну активність РА, приєднуючись до його активного центру [10].
Стійкість до АРВ значно зменшує ефективність та тривалість антиретровірусної терапії [5, 11, 12]. Резистентність до АРВ є результатом накопичення специфічних мутацій у генах ВІЛ, що кодують ТІ та РА (огляд див. [13]) 1,. Поява цих мутацій дає мутантним вірусам селективну перевагу перед штами ВІЛ дикого типу (немутовані вірусні штами). Широкомасштабне використання HAART дозволило поліпшити виживання інфікованих осіб за рахунок зменшення реплікації вірусів та уповільнення появи стійких штамів, на відміну від моно- або бітерапій, вплив яких на швидку появу стійкості до мутацій компрометує ефективність подальших HAART [12, 14, 15]. Хоча ВААРТ призводять до значного зменшення вірусного навантаження у лікуваних пацієнтів, не виключена поява мутацій резистентності [16].
В даний час використовуються два методи оцінки стійкості ВІЛ до різних препаратів. Це фенотипові та генотипові тести [17]. Фенотиповий тест заснований на визначенні концентрації активного продукту, необхідної для пригнічення реплікації вірусу на 50% або 90%. Фенотипову стійкість вимірюють шляхом порівняння значення інгібуючої концентрації (IC) досліджених вірусних ізолятів із значенням ізолятів дикого штаму. Таким чином, велике значення ІС відображає втрату чутливості вірусу по відношенню до певного антиретровірусного засобу [18].
Генотипічне тестування ґрунтується на аналізі послідовності гена RA та TI. Генотипова стійкість відображає наявність мутацій, що викликають фенотипову або клінічну стійкість [19]. Як правило, існує взаємозв'язок між кількістю мутацій, пов'язаних з резистентністю до різних препаратів, та підвищенням IC50. Стійкість до АРВ залежить від наявності основних або незначних мутацій. Основною мутацією є та, яка єдиною присутністю викликає високий рівень стійкості до даного АРВ. У разі незначних мутацій накопичення кількох вторинних замін необхідно для дотримання фенотипу високої стійкості.