Рибоцикліб - застосування, ефект, жовтий список побічних ефектів

Рибоцикліб є протипухлинним, антипроліферативним інгібітором кінази, який застосовується у комбінації з інгібітором ароматази для першої лінії терапії жінок у постменопаузі з місцево розвиненим або метастатичним, позитивним рецептором гормону (HR), рецептором-2 епідермального фактора росту людини (HER2) -негативного раку молочної залози застосовується ендокринна терапія. Активний інгредієнт належить до фармакотерапевтичної групи селективних інгібіторів циклінозалежної кінази, інгібіторів CDK (ATC L01XE42).

список

застосування

Активний інгредієнт застосовується за наступними показаннями:

  • місцево розвинений або метастатичний рецептор гормону (HR) -позитивний, рецептор-2 епідермального фактора росту людини (HER2) -негативний рак молочної залози у жінок в постменопаузі.

фармакологія

Фармакодинаміка (ефект)

Механізм дії рибоциклібу заснований на селективному пригніченні циклінозалежних кіназ (CDK) 4 і 6. Кінази 4 і 6 активуються шляхом зв'язування з D-циклінами і беруть участь у сигнальних шляхах, що призводять до прогресування клітинного циклу та проліферації клітин. Комплекс циклін-D-CDK4/6 регулює прогресування клітинного циклу за допомогою фосфорилювання білка ретинобластоми (гена супресора пухлини з сімейства кишенькових білків).

Рибоцикліб знижував фосфорилювання білка ретинобластоми in vitro. В результаті клітинний цикл зупинився у фазі G1. У той же час зменшилося поширення клітинних ліній раку молочної залози. Лікування рибоциклібом in vivo як монотерапії призвело до регресії пухлини, що корелювало з пригніченням фосфорилювання pRb.

У дослідженнях in vivo використовували естроген-позитивні моделі ксенотрансплантата раку молочної залози, отримані від пацієнтів. Поєднання рибоциклібу та антиестрогенів (таких як летрозол) спричиняло чудове пригнічення росту пухлини порівняно з відповідними моно речовинами. Крім того, спостерігалася стійка регресія пухлини та затримка подальшого зростання після припинення прийому.

При дослідженні на відборі клітинних ліній раку молочної залози з відомим статусом ER, рибоцикліб виявився більш ефективним у ER-позитивних клітинних лініях раку молочної залози, ніж у ER-негативних клітинних лініях.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження з рибоциклібом проводили у пацієнтів із запущеним раком після добових пероральних доз від 50 до 1200 мг. Здорові добровольці отримували одноразові пероральні дози від 400 до 600 мг або повторні добові дози по 400 мг протягом 8 днів.

Діюча речовина добре засвоюється після прийому всередину. Час до досягнення пікового рівня рибоциклібу в плазмі після введення дози становив, як правило, від 1 до 4 годин. Інгібітор кінази продемонстрував дещо непропорційне збільшення експозиції (Cmax та AUC) у досліджуваному діапазоні доз. Після повторного дозування один раз на день стійкий стан досягався в середньому через 8 днів. Середнє геометричне відношення накопичення рибоциклібу становило 2,51 (діапазон 0,97-6,40).

Абсолютна біодоступність рибоциклібу поки не відома.

Побічні ефекти

Дуже поширені побічні ефекти:

  • Нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія
  • болісне і часте сечовипускання (ознаки інфекції сечовивідних шляхів)
  • зниження апетиту
  • Задишка, утруднене дихання
  • Біль у спині
  • Нудота, блювота
  • Діарея, запор
  • Стоматит
  • Біль у животі
  • Облисіння
  • висип на шкірі
  • Свербіж
  • Втома
  • Астенія
  • Пірексія
  • Цефалгія
  • периферичні набряки
  • Труднощі із засинанням
  • аномальні результати тесту на функцію печінки.

  • Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія
  • сльозяться очі, сухі очі
  • Гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія
  • Епістаксис
  • Дисгевзія
  • диспепсія
  • підвищений рівень креатиніну в крові
  • Гепатотоксичність
  • Втрата ваги
  • Еритема
  • синкопе
  • тривалий інтервал QT на електрокардіограмі.

Взаємодія

Рибоцикліб в основному метаболізується через ізофермент CYP3A4. Отже, препарати, що впливають на ферментну активність CYP3A4, можуть змінити фармакокінетичний профіль рибоциклібу. До них належать помірні та сильні інгібітори та індуктори CYP3A4.

Речовини, які можуть збільшити концентрацію рибоциклібу в плазмі крові

Одночасне введення сильного інгібітора CYP3A4 ритонавіру (100 мг двічі на день протягом 14 днів) та одноразове введення 400 мг рибоциклібу збільшили вплив рибоциклібу (AUCinf) у здорових добровольців на 3,21 та 1,7 відповідно. -Складений - порівняно з одноразовою дозою 400 мг рибоциклібу. Cmax та AUClast LEQ803 (основного метаболіту рибоциклібу з менш ніж 10 відсотками батьківського впливу) зменшились відповідно на 96 відсотків та 98 відсотків.

Слід уникати одночасного застосування рибоциклібу та сильних інгібіторів CYP3A4. Це стосується, зокрема, таких речовин:

Якщо ці лікарські засоби застосовуються одночасно, слід розглянути можливість використання іншого препарату з меншим потенціалом інгібування CYP3A4. Крім того, пацієнтів слід контролювати на предмет побічних ефектів, спричинених рибоциклібом. Якщо одночасного застосування рибоциклібу з сильним інгібітором CYP3A4 не уникнути, дозу рибоциклібу слід відкоригувати.

Відповідні рекомендації можна знайти в інформації про товар Kisqali. Однак клінічних даних щодо цих коригувань дози поки немає. Крім того, рекомендовані коригування дози можуть бути не однаково оптимальними для всіх пацієнтів через інтервал індивідуальних коливань. Виробник рекомендує ретельно контролювати побічні ефекти, спричинені рибоциклібом. У разі токсичності, пов’язаної з рибоциклібом, дозу слід зменшити. В якості альтернативи лікування слід переривати, поки реакція на токсичність не вщухне. Після припинення дії сильного інгібітора CYP3A4 дозу рибоциклібу слід збільшити до початкової дози, як і перед початком прийому інгібітора CYP3A4, після закінчення періоду щонайменше 5 періодів напіввиведення інгібітора CYP3A4 (див. Інформацію про препарат для відповідного інгібітора CYP3A4).

Фармакокінетичні моделювання на основі фізіології дозволяють припустити, що при дозі 600 мг рибоциклібу помірний інгібітор CYP3A4 (такий як еритроміцин) у стаціонарному стані може збільшити Cmax та AUC рибоциклібу у 1,2 та 1,3 рази відповідно. Коли дозу рибоциклібу знижують до 400 мг один раз на день, збільшується Cmax та AUC у рівноважному стані відповідно в 1,4 та 2,1 рази. При дозі 200 мг один раз на день передбачається збільшення в 1,7 або 2,8 рази. На початку лікування слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 дозу рибоциклібу не потрібно коригувати. Однак рекомендується моніторинг побічних ефектів від рибоциклібу.

Пацієнтам слід рекомендувати не вживати гранат або гранатовий сік та грейпфрутовий або грейпфрутовий сік. Відомо, що вони інгібують ферменти цитохрому CYP3A4 і, таким чином, можуть збільшити вплив рибоциклібу.

Речовини, які можуть знижувати рівень рибоциклібу в плазмі крові

Коли одноразово вводили 600 мг рибоциклібу одночасно з введенням сильного індуктора CYP3A4 рифампіцину (600 мг на день протягом 14 днів), AUCinf та Cmax рибоциклібу зменшувались на 89 та 81 відсоток відповідно у здорових добровольців порівняно з одноразовою 600 мг рибоциклібу. Cmax LEQ803 збільшився в 1,7 рази, а AUCinf зменшився на 27 відсотків. Тому одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4 може призвести до зниження експозиції, а також до зниження ефективності. Слід уникати одночасного прийому сильних індукторів CYP3A4, таких як фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін та звіробій (Hypericum perforatum). Якщо необхідно одночасне застосування, слід вибрати препарат, який не має або має мінімальний потенціал індукувати CYP3A4.

На сьогодні вплив помірних індукторів CYP3A4 на вплив рибоциклібу не вивчався. Фармакокінетичні моделювання на основі фізіології дозволяють припустити, що помірний індуктор CYP3A4, такий як ефавіренц у рівноважному стані, може зменшити Cmax та AUC рибоциклібу відповідно на 51 та 70 відсотків. Отже, одночасне введення помірних індукторів CYP3A4 може бути пов’язане з підвищеним ризиком зменшення експозиції - а отже, також зниженням ефективності. Особливо це стосується пацієнтів, які отримують 400 мг або 200 мг рибоциклібу один раз на день.

Речовини, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися рибоциклібом

Оскільки рибоцикліб є помірним до сильним інгібітором CYP3A4, пропонується взаємодія з активними речовинами, які метаболізуються через CYP3A4. Як результат, підвищена концентрація сироватки одночасно введеного препарату є ймовірною.

Одночасне введення метаболізованого CYP3A4 бензодіазепіну мідазоламу з багаторазовими дозами 400 мг рибоциклібу збільшувало вплив мідазоламу у здорових добровольців на 280 відсотків, або в 3,80 рази, порівняно із застосуванням лише мідазоламу. Фармакокінетичні моделювання на основі фізіології дозволяють припустити, що після введення рибоциклібу в клінічно значущій дозі 600 мг AUC мідазоламу збільшиться у 5,2 рази. Якщо рибоцикліб застосовується одночасно з іншими лікарськими засобами, рекомендації, наведені в інформації про препарат для іншого лікарського засобу, повинні завжди враховуватися, якщо інгібітори CYP3A4 вводяться одночасно. З особливою обережністю рекомендується одночасно використовувати чутливі субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом. Можливо, доведеться зменшити дозу такого чутливого субстрату CYP3A4. В іншому випадку рибоцикліб може збільшити вплив цих препаратів. Ці активні інгредієнти включають, наприклад:

Слід уникати одночасного прийому рибоциклібу (у дозі 600 мг) із наступними субстратами CYP3A4:

  • Альфузозин
  • Аміодарон
  • Цизаприд
  • Пімозид
  • Хінідин
  • Кветіапін
  • Силденафіл
  • Ерготамін та дигідроерготамін
  • Ловастатин і симвастатин
  • Мідазолам і триазолам.

Одночасне введення кофеїну (субстрату CYP1A2) з багаторазовими дозами рибоциклібу (400 мг) збільшувало вплив кофеїну на 20 відсотків (в 1,20 рази) у здорових добровольців порівняно з лише кофеїном. При клінічно значущій дозі 600 мг моделювання на основі моделей PBPK вказує лише на слабко виражений інгібуючий ефект рибоциклібу на субстрати CYP1A2 (збільшення AUC менше ніж у 2 рази).

В даний час невідомо, чи зменшує рибоцикліб ефективність системно активних гормональних контрацептивів.

Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб у клінічно значущих дозах може пригнічувати активність транспортерів ліків P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Тому при лікуванні цих транспортерів чутливими субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс, вказується особливий догляд та контроль токсичності. Ці активні інгредієнти включають, наприклад:

Рибоцикліб добре розчиняється при рН 4,5 або нижче та у біологічно важливих середовищах (при рН 5,0-6,5). Клінічних досліджень щодо одночасного застосування рибоциклібу з препаратами, що підвищують рН в шлунку, ще не проводилось. Однак змін в поглинанні рибоциклібу не спостерігалося ні в популяційному фармакокінетичному аналізі, ні в позакамерному фармакокінетичному аналізі.

Дані клінічного випробування хворих на рак молочної залози та популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на відсутність взаємодії між рибоциклібом та летрозолом.

Слід уникати одночасного застосування рибоциклібу та лікарських засобів, які можуть продовжити інтервал QT. До них належать, наприклад:

  • Аміодарон
  • Дизопірамід
  • Прокаїнамід
  • Хінідин
  • Соталол
  • Хлорохін
  • Галофантрин
  • Кларитроміцин
  • Галоперидол
  • Метадон
  • Моксифлоксацин
  • Бепридил
  • Пімозид
  • внутрішньовенне введення ондансетрону.

Протипоказання

Рибоцикліб не можна приймати, якщо у вас підвищена чутливість до діючої речовини.

Якщо можливо, рибоцикліб не слід давати з такими лікарськими засобами:

  • Препарати, що подовжують інтервал QTc (інакше можливе клінічно значуще продовження інтервалу QTcF)
  • сильні інгібітори CYP3A4 (замість цього слід розглянути препарати з меншим потенціалом інгібування CYP3A4).

На сьогоднішній день немає досліджень щодо ефективності та безпеки рибоциклібу у пацієнтів з критичним вісцеральним захворюванням.

Вагітність/лактація

Перед початком лікування рибоциклібом слід виключити вагітність. Дослідження на тваринах показують, що рибоцикліб може завдати шкоди плоду.

Інструкція по застосуванню

Відповідний план лікування слід скласти після клінічного обстеження лікарем та зважування індивідуальних переваг та ризиків. У разі серйозних або нестерпних побічних ефектів прийом слід тимчасово перервати, зменшити дозу або припинити лікування рибоциклібом.

Якщо у вас нейтропенія, залежно від тяжкості, лікування рибоциклібом, можливо, доведеться перервати, зменшити дозу або відмінити препарат.

Перед лікуванням рибоциклібом рекомендуються тести функції печінки. Після початку лікування слід також контролювати роботу печінки. Якщо спостерігається збільшення рівня трансаміназ, може знадобитися припинити лікування рибоциклібом, зменшити дозу або відмінити препарат.

Перед початком лікування слід оцінити ЕКГ. Введення рибоциклібу рекомендується лише пацієнтам із значеннями QTcF нижче 450 мс. Ще один ЕКГ слід приймати приблизно на 14 день першого циклу. Подальші перевірки потрібні на початку другого циклу, а потім після клініки.

Перед початком лікування, на початку перших 6 циклів і після цього, якщо це клінічно необхідно, рекомендується провести відповідний контроль рівня електролітів у сироватці крові (включаючи калій, кальцій, фосфат та магній). Будь-які відхилення слід виправити перед лікуванням рибоциклібом.

Якщо вже існує подовження інтервалу QTc або відповідний значний ризик, слід уникати застосування рибоциклібу. Сюди входять пацієнти з:

  • Синдром довгого QT
  • неконтрольована або значна хвороба серця, включаючи недавній інфаркт міокарда, серцеву недостатність, нестабільну стенокардію та брадиаритмії
  • Аномалії електролітів.

Перед початком лікування, після початку лікування та протягом перших 2 циклів рекомендується проводити повний аналіз крові кожні 2 тижні. Подальші перевірки аналізу крові необхідні на початку кожного з наступних 4 циклів та відповідно до індивідуальної клінічної ситуації.

Немає необхідності коригувати дозу рибоциклібу при помірному та помірному порушенні функції нирок. Однак обережність виявляється у разі тяжкої ниркової недостатності. За цими пацієнтами слід ретельно стежити за ознаками токсичності, оскільки попередній досвід застосування рибоциклібу у цієї групи пацієнтів відсутній.

У разі легкої печінкової недостатності (клас А за Чайлдом-П'ю) дозу рибоциклібу не потрібно коригувати. Помірний (клас В за Чайлд-П'ю) та тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлд-П'ю) можуть збільшити (менше ніж у 2 рази) вплив рибоциклібу. Тому рекомендується початкова доза 400 мг рибоциклібу один раз на день. Застосування рибоциклібу не досліджувалось у пацієнтів з раком молочної залози з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Безпека та ефективність рибоциклібу не встановлені у дітей та підлітків віком до 18 років. Для цієї групи пацієнтів поки що немає даних.

Під час лікування рибоциклібом не слід вживати гранат або гранатовий сік та грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Детальніше про цей активний інгредієнт можна знайти в цій технічній інформації.