Розширений спектр бета-лактамаз та карбапенемаз у ентеробактерій - медичний огляд
резюме
За останні роки ентеробактерії, що продукують карбапенемазу, з’явилися в різних частинах світу, викликаючи важкі інфекції, які важко піддаються лікуванню. Деякі нові ліки, активні проти цих бактерій, перебувають на просунутій стадії розвитку, але незабаром клінічно будуть доступні дуже мало. Однак кілька досліджень показують, що є ще можливість для вдосконалення терапевтичних підходів.
Вступ
Кількість клінічних ізолятів ентеробактерій протягом 2013 року в університетських лікарнях Женеви
Експресія бета-лактамази розширеного спектру
Бета-лактамази розширеного спектру (ESBL) надають стійкість до пеніцилінів, а також цефалоспоринів та азтреонаму. Чутливість до карбапенемів залишається незмінною, за винятком наявності інших механізмів резистентності. Наразі ESBL були виділені головним чином з Enterobacteriaceae; проте інші грамнегативні збудники, такі як синьогнійна паличка та Acinetobacter baumannii, також несуть його. 6 Різниця між різними типами ESBL (TEM (Temoneria), VHS (змінний сульфгідрал) та CTX-M (CefoTaXime-Мюнхен)) дозволяє детально проаналізувати епідеміологічне поширення. Ці різні ферменти належать до бета-лактамаз класу А і зазвичай виявляються в результаті взаємодії між цефалоспорином третього покоління та клавулановою кислотою (поява "пробки шампанського" на антибіограмі) (рисунок 2).
Типова антибіограма штаму E. колі, що виробляють бета-лактамазу, із зовнішнім виглядом "пробкової шампанської"
Відсоток чутливості до антибіотиків протягом 2013 року клінічних штамів ентеробактерій, виділених у лікарнях Женевського університету
Експресія карбапенемаз
Виникнення та розповсюдження ентеробактерій, що продукують карбапенемази, у різних регіонах світу представляють велику загрозу, особливо в умовах внутрішньолікарняних інфекцій. Ці ферменти, що інактивують карбапенем, надзвичайно різноманітні.
Карбапенемази типу KPC
Починаючи з 1996 року, штам K. pneumoniae, що продукує карбапенемазу, був описаний спочатку в США, а потім швидко поширився у багатьох частинах світу. Найчастіше бактерії, що продукують KPC, також експресують інші бета-лактамази, включаючи багато типів ESBL, і мають певний ступінь стійкості через непроникність стінки. Бактерії, що продукують КПК, в основному відповідають за системні внутрішньолікарняні інфекції. На сьогоднішній день карбапенемази типу KPC описані у кількох видів ентеробактерій, а також у P. aeruginosa та A. baumannii. 13
Метало-бета-лактамази
Повідомляється про штами ентеробактерій, стійких до карбапенемів при виробництві VIM (металево-β-лактамаза, кодована Verona Integron), переважно в Греції (42%) та Ізраїлі (22%), а також в Італії (1%), Туреччині (2%) та Німеччини (2%). 13,14 Рівень смертності, пов’язаний з інфекціями внаслідок продукування металобета-лактамаз Enterobacteriaceae, коливається від 18,8 до 66,7%. Вважається, що смертність від системних інфекцій VIM-1 K. pneumoniae залежить від рівня мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) іміпенему. Якщо МІК менше 4 мкг/мл, смертність не відрізняється від смертності при системних інфекціях K. pneumoniae, які не продукують карбапенемази. 14,15 У Греції штами, що продукують ВІМ, були знайдені в трьох лікарнях у 2002 році, потім у 40 лікарнях у 2006 році. У цій же країні частка штамів K. pneumoniae, стійких до карбапенемів, значно зросла, з 2001 та 2006 рр. З 15
NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) металло-бета-лактамаза є однією з останніх описаних карбапенемаз. Він зазнав значного міжнародного розповсюдження (Індія, Пакистан та Великобританія) по K. pneumoniae та E. coli у лікарнях, а також у громадах. Ця метало-бета-лактамаза була вперше виявлена в Швеції у двох штамів у пацієнта індійського походження на початку 2008 року. -1 штам - штам K. pneumoniae, виділений із зразка сечі, цей самий пацієнт також носить штам E. coli NDM-1 у його фекальній флорі. 16 Обидва штами були стійкими до карбапенемів та до всіх випробуваних антибіотиків, крім колістіну. Після цього першого випадку були виявлені епізодичні випадки зараження бактеріями, що продукують NDM-1. Починаючи з серпня 2010 року, розповсюдження та поширення мали місце, і кілька випадків повідомлялося в США, Канаді, Європі (Швеція, Великобританія, Австрія, Бельгія, Франція, Нідерланди та Німеччина), Японії, Африці та Австралії. 15.17
Карбапенемази типу оксацилінази-48 (OXA-48)
У 2001 р. У штамі K. pneumoniae був ідентифікований OXA-48, фермент, відмінний від інших раніше описаних OXA. 18 Ця бета-лактамаза гідролізує карбапенеми слабше, ніж KPC, але не цефалоспорини третього покоління. Його активність не пригнічується клавулановою кислотою. OXA-48 часто асоціюється з ESBL, раптово ці штами також стають стійкими до цефалоспоринів третього покоління. Природним резервуаром цього гена стійкості було визначено Shewanella sp. (Неферментаційна та всюдисуща грамнегативна паличка), що передбачає перенесення середовища у водне середовище цього гена стійкості. Клінічні наслідки K. pneumoniae, що виробляють OXA-48, сьогодні добре відомі завдяки їх розповсюдженню в багатьох лікарнях Туреччини та багатьох країнах Середземномор'я (Марокко, Туніс, Ліван, Ізраїль, Єгипет, Франція), а також у Великобританії, Індія та Аргентина. 14
У дослідженні, проведеному Nüesch-Inderbinen та співавт., У Швейцарії з квітня по липень 2012 року було зібрано 19 314 зразків калу у здорових співробітників м’ясопереробної компанії та 291 зразок калу у пацієнтів первинної ланки. Їх тестували на наявність ентеробактерій продукуючи карбапенемази. З усіх культур із цих 605 зразків вони не виділили штамів, які продукували карбапенемази.
У дослідженні, проведеному Zurfluh et al., Наявність штам ентеробактерій, що продукують ESBL та карбапенемазу, була оцінена в річках та озерах Швейцарії. Штами, що продукують ESBL, були виділені з 36,2% (21/58) водних ділянок, відібраних для відбору. У пробі річкової води (висота 64 мкг/мл. Для іміпенему показники MIC коливаються від 1 мкг/мл до> 64 мкг/мл. Для меропенему показники MIC становлять від 1,5 мкг/мл до> 64 мкг/мл.
Різноманітність ентеробактерій, що продукують штами карбапенемаз, виділені між 2010 і квітнем 2014 року в університетських лікарнях Женеви