Скринінг на спадкові метаболічні захворювання в психіатрії дорослих
1 Обстеження на психічні розлади, що є вираженням загального медичного стану, є важливим, але делікатним питанням для психіатра. Дійсно, існування великої кількості станів, здатних викликати психічні симптоми, кожна з яких має дуже низьку поширеність, значно ускладнює будь-яку діагностичну стратегію. На практиці майже 10% пацієнтів можуть мати загальний стан, який може виражатися в нейро-поведінковому режимі (19), ця поширеність буде збільшена у літніх людей.
2Сред умов, які можуть призвести до психічних розладів, спадкові метаболічні розлади (ВГМ) є важливою причиною психічних розладів у дорослих (13). У дослідженні, опублікованому в 1988 р., Скринінг на лікування МГМ, проведений серед популяції суб'єктів, які страждають на психоз (n = 268), дозволив виправити діагноз у 15 випадках (13). Тому кожен 20 пацієнт може бути стурбований. Рівень захворюваності на гостру інтермітуючу порфірію був би в 20 разів вищим у популяції суб'єктів, які страждають на психічні розлади (35).
3 Звичайно, далеко не всі пацієнти можуть скористатися вичерпним тестуванням на диференціальну діагностику, тому потрібна робота з виявлення попереджувальних ознак. Таким чином, обставини діагнозу МГМ часто пов’язані з атиповим симптомом (іноді дуже стриманим), що додається до психічних розладів. Наприклад, кататонія є виявляючим симптомом (11). Психіатричні ознаки можуть залишатися ізольованими роками до появи більш специфічних органічних ознак, що пояснює важливість раннього виявлення.
Тому наш огляд пропонує, починаючи з психіатричного клінічного спостереження, розглянути диференційний метаболічний діагноз. Усі ММЗ, про які ми тут поговоримо, можуть отримати користь від спеціальної допомоги в центрі направлення, що поєднує лікування наркотиками (можливо, дієту), а також генетичне консультування для сім’ї.
5 Чим раніше діагностували, тим ефективніше лікування, оскільки стадія «психічних розладів» іноді настає за роки до іноді незворотних метаболічних та соматичних ускладнень. Тому представляється важливим підвищити обізнаність груп психіатричної допомоги (18; 36) та розвинути співпрацю між психіатрами, неврологами, метаболіками та генетиками в сучасній клінічній практиці. Зв'язок між симптомами МГМ та психіатричними симптомами, ймовірно, недооцінений і відкриває перспективу нового типу клінічного.
6На стадії психіатричних продромів відповідне управління ММ може повністю змінити траєкторію пацієнта. Однак, якщо симптоматика виникає поза будь-якою особистою чи сімейною історією метаболізму, і це одиничний випадок, діагностичний процес дуже складний. Крім того, добре описане існування незначних неврологічних ознак у пацієнтів з психічними розладами, на додаток до ефекту антипсихотичного лікування, ускладнює виявлення того, що може мати метаболічне походження.
7Систематичний скринінг може бути привабливим, але здається нездійсненним, зокрема тому, що біологічна оцінка, запропонована класично для скринінгу МГМ, може виявитись неефективною (ні чутливою, ні специфічною) у популяції суб'єктів, які страждають на психічні розлади (8). Ці дані легко пояснити існуванням багатьох незрозумілих факторів: психотропне лікування, основний малорухливий спосіб життя, порушення харчування, споживання токсичних речовин ...
Отже, для скринінгу MHM потрібні консультації фахівців та існують довідкові центри, спеціально присвячені цим умовам. Після того, як це спостереження було зроблено, залишається важливою сенсибілізація психіатрів, з одного боку, та сприяння мультидисциплінарності в галузі психічного здоров'я, з іншого боку, для того, щоб мати можливість проводити діагностичний процес.
9 У сучасній практиці лікування психотичних розладів завжди повинно супроводжуватися параклінічними дослідженнями, але наявність певних "нетипових" симптомів при обстеженні вимагає особливої пильності. Bonnot & Cohen (5) при шизофренії припустили, що симптоми першого порядку мають важливе значення для діагностики МГМ, коли вони пов'язані із симптомами другого порядку. Цей алгоритм можна застосувати навіть до будь-якого нетипового психічного розладу (14). У цьому випадку параклінічну оцінку можна запропонувати таким чином [1] (14):
10 Спрямованість до лікування та навіть погіршення розладів також має вирішальне значення. Зіткнувшись з наявністю атипових симптомів у дорослих, може бути запропонований діагностичний алгоритм, починаючи з діагностики розладу настрою, шизофренії або модифікації особистості, щоб дозволити психіатру визначити лікувальний ММЗ.
11У цю групу входять аномалії та порфірії циклу сечовини. Ці стани часто мають заплутану ноту (іноді помилково ідентифіковану та вважається гострим психотичним розладом), а в деяких випадках приймають ритмічність, що викликає плутанину з біполярним розладом. Хвороба Вільсона також може виявитися розладом настрою, головним чином з депресивної сторони.
12 Порушення циклу сечовини. Цикл сечовини - це печінковий метаболічний шлях, який перетворює аміак у сечовину з елімінацією надлишку азоту ендогенного або екзогенного походження. Порушення циклу сечовини можуть виникати в будь-якому віці (поширеність: 1/10 000). Є форми пізнього початку, які виявляються у підлітків або молодих людей, майже завжди супроводжуються головним болем та/або шлунково-кишковими симптомами (нудота, блювота). Коли спосіб виявлення є психіатричним, це передбачає атиповий депресивний синдром із розгубленістю та порушеннями поведінки (3); наявність асоційованих галюцинацій також іноді свідчить про шизофренію (17). В анамнезі іноді виявляється тригерний фактор (прийом кортикостероїдів, вальпроату тощо), і раптова зміна раціону пацієнта також може виявитись. Цей діагноз необхідно систематично шукати, коли психічні розлади виникають після пологів. Біологічний скринінг може бути запропонований пацієнту шляхом тестування на аміак, що є простим, звичайним тестом. Молекулярне підтвердження можна використовувати для діагностики порушень циклу сечовини. Лікування ґрунтується на дієті з обмеженням білка.
14 Хвороба Вільсона. Хвороба Вільсона є результатом мутацій гена ATP7B (хромосома 13). Поширеність захворювання становить 1/30 000, а передача захворювання відбувається аутосомно-рецесивно. Перевантаження міддю, що характеризує хворобу, невблаганно призводить до печінкової та неврологічної дегенерації. Симптоми проявляються у більшості випадків у передпідлітків, підлітків та молодих людей і можуть залишатися ізольованими протягом декількох місяців або років (38). Рідкісні пацієнти виявляють перші ознаки після 50 років. Психіатричні симптоми передують появі неврологічних та/або печінкових розладів у більш ніж 50% випадків (і в 20% випадків до неврологічного ураження). Описуючи хворобу, яка носить його ім'я, Вільсон навіть описав "психіатричну форму" поряд з печінковою та неврологічною формами. Вважається, що хвороба Вільсона має позитивну кореляцію з біполярним розладом у великому когортному дослідженні (7).
15 Продромальні ознаки часто мають депресивний тип із порушеннями поведінки (дратівливість, агресивність, розлад). Початок у психотичному режимі рідше (
16Категорія МГМ, яка спочатку може припускати атипову шизофренію, включає хворобу Німана Піка типу С, Х-зчеплену адренолейкодистрофію, хворобу Тей-Сакса, метахроматичну лейкодистрофію та певні розлади реметилювання. Тут психіатричні прояви осідають у хроніці. Галюцинаторні прояви часті і більш помітні (особливо зорові). Неврологічне обстеження часто ненормальне.
18 Діагностика захворювання проводиться шляхом демонстрації накопичення вільного холестерину в культивованих фібробластах із використанням певного барвника, філіпіну, а також демонстрації специфічних мутацій у генах NPC1 та NPC2.
19 Важливо, щоб діагноз NPC можна було поставити якомога швидше, оскільки лікування міглустатом (Zavesca) (26) може уповільнити або навіть зупинити прогресування в деяких випадках, зменшуючи накопичення сфінголіпідів у нейронах та інші заходи є симптоматичними.
20 Порушення реметилювання. Порушення реметилювання можуть з’явитися в будь-якому віці, навіть після 50 років. Діагноз найчастіше ставлять за таких обставин (25): задокументоване погіршення стану родича під час гематологічної аварії (зокрема, тромбоз), слідуючи галасливій нервово-психічній картині (порушення поведінки та погіршення когнітивних функцій). Діагноз є важливим, оскільки лікування "на психіатричній стадії" може запобігти неврологічному пошкодженню.
21 Психіатричний напад має психотичний характер (порушення поведінки, галюцинації), який може супроводжуватися порушеннями свідомості та периферичної участі (підгостра параплегія, периферична нейропатія та кома). МРТ спинного мозку може демонструвати гіперсигнал заднього мозку спинного мозку. Іноді МРТ головного мозку є абсолютно нормальною. Іноді демієлінізація очевидна.
22 Церебротендінозний ксантоматоз. Церебротендинозний ксантоматоз є результатом мутацій гена CYP27A1 (поширеність 1–9/100 000, хромосома 2). Діагноз найчастіше ставлять у зрілому віці з втратою шансів на лікування. З психіатричної точки зору у пацієнтів зазвичай спостерігаються психотичні прояви, особливо галюцинації, що вказує на діагноз шизофренії. Наявність юнацької катаракти, ксантоми сухожиль та аномалії при неврологічному обстеженні (мозочкова атаксія, спастичний парапарез та деменція) повинні підказувати діагноз (4; 6). Біологічною оцінкою, яка повинна бути проведена у разі підозри на церебротендінозний ксантоматоз, є визначення холестанолу та, зокрема, співвідношення холестерин/холестанол (N лізосомних захворювань на перевантаження). Метахроматична лейкодистрофія та гангліозидоз ГМ2 пізнього періоду є захворюваннями лізосомальних перевантажень. Психіатричні симптоми можуть ініціювати клінічну картину у зрілому віці та імітувати шизофренію з порушеннями поведінки.
24 Метахроматична лейкодистрофія зумовлена дефіцитом арилсульфатази А, кодованого геном ARSA, і призводить до накопичення сечових сульфатидів (поширеність від 1 500 000 до 1 170 000, аутосомно-рецесивна передача). Захворювання починається найчастіше в дитячому віці (60%), але може траплятися і у дорослих (20%), іноді навіть пізно (60 років). Інавгураційна психіатрична картина погіршується через кілька років внаслідок неврологічних порушень (деменція, спастичний парапарез, мозочкова атаксія, судомні напади, атрофія зорового нерва та часто безсимптомні, але характерні демієлінізуючі полінейропатії, моносимптомні форми: ізольована полінейропатія або інавгураційні психічні розлади).
25 Описано дві генетично відмінні форми дорослих з різними режимами початку: спочатку рухова форма (мозочкова атаксія, парапарез, потім деменція з порушеннями поведінки); форма психічного початку, що може імітувати шизофренію з синдромом деменції та вторинними руховими розладами (9).
26МРТ головного мозку показує дифузну перивентрикулярну лейкоенцефалопатію. Етіологічний діагноз частково заснований на визначенні арилсульфатази А у лейкоцитах. Замісна терапія ферментами може представляти інтерес для медикаментозної терапії, але на даний момент спеціального лікування для цього показання немає.
27 Хвороба Тей-Сакса (гангліозидоз GM2) може пізно розпочатися з неврологічних розладів (периферичні рухові порушення, мозочкова атаксія або дистонія), пов’язаних у 20-40% випадків з психічними ознаками (гострий психотичний розлад, галюцинації, депресивний синдром…) імітують шизофренію з тимусовим компонентом (29). Виникнення атипової шизофренії, пов’язаної з дуже швидким зниженням когнітивних функцій протягом декількох місяців, має наводити на думку про діагноз - переважний дефіцит на виконавчому та вербальному рівні (16). Ми виявляємо у пацієнтів, яким у дитячому віці діагностували продроми у зрілому віці, які залишились непоміченими, звідси інтерес психіатричного інтерв’ю у пошуках елементів нейророзвитку: порушення рівноваги, диспраксія, труднощі в підйомі по сходах (24). Інші додані симптоми можуть ускладнити картину: дистонія, над'ядерний параліч погляду (тоді його важко клінічно відрізнити за допомогою ПКН), болісна сенсорна полінейропатія або вегетативні розлади (пітливість). МРТ головного мозку може виявити атрофію мозочка та кори, але іноді це нормально.
28 Діагноз заснований на визначенні активності гексозамінідаз А і В на лейкоцити або фібробласти.
29 Х-зчеплена адренолейкодистрофія. Частота Х-зчепленої адренолейкодистрофії (X-ALD) становить приблизно 1/17000 народжень через мутації гена ABCD1 (область Xq28).
30 Більшість описаних до цього часу дорослих пацієнтів мали психічні ознаки, іноді за роки до появи рухових ознак (психотичні розлади зі значним поведінковим впливом, розлади настрою: манія та/або депресія) (27). Психіатричні симптоми представлені як прогресивні зміни в поведінці, манія, депресія або гострі епізоди психозу (2; 30).
31 У дитинстві класична форма X-ALD проявляється як прогресуюча демієлінізація центральної та периферичної нервової системи, надниркова недостатність та накопичення дуже довгих ланцюгів жирних кислот у плазмі та тканинах.
32 Гомоцистинурія. Гомоцистинурія є спадковою аутосомно-рецесивною хворобою з поширеністю 1 200 000. Вона спричинена мутаціями гена CBS (у регіоні 21q22.3) (33). Це вторинне явище, пов’язане з порушенням метаболізму метіоніну, що призводить до накопичення гомоцистеїну в крові та дефіциту цистеїну.
33 Майже у половини дорослих пацієнтів спостерігаються такі психічні ускладнення, як поведінкові розлади: агресія, наркоманія, дегінібіція, агітація ... (1; 23). Повідомлялося про рідкісні випадки психозу (1), можливі коливання настрою.
34 Супутні соматичні симптоми стосуються судинної системи, очної системи та нервової системи. Морфалогія марфаноїдів пов’язана з вадами розумового розвитку. Спостерігається вивих кришталика, а також високий ризик тромбозів та гематологічних розладів.
35 Біологічна оцінка полягає у визначенні загального гомоцистеїну в плазмі крові (дуже високі рівні в плазмі, більше 100 мкМ/підвищення). Вимірювання метіоніну в плазмі (збільшення) та гомоцистину в сечі (зниження) також може допомогти в діагностиці. Пошук ектопії кришталика, який шукали при офтальмологічному обстеженні, також є дуже інформативним.
36 Синдроми дефіциту креатину. Синдроми дефіциту креатину характеризуються внутрішньомозковою недостатністю креатину. Більш-менш помітна розумова відсталість (із порушеннями мови) домінує у клінічній картині. Розлади поведінки варіативно пов'язані з епілепсією та екстрапірамідним синдромом (29). Лабораторна діагностика можлива шляхом вимірювання креатину та гуанідиноацетату в крові та сечі.
На жаль, далеко не всі пацієнти з МГМ отримують вигоду від діагнозу або специфічного лікування в психіатричних умовах, цей недолік частково можна пояснити складністю та рідкістю цих діагнозів.
38 Виявлення психіатричних ознак найчастіше є неспецифічними, і саме загальний соматичний контекст керує діагностикою (14), що робить цей підхід мультидисциплінарним. Крім того, важлива робота з опису ще повинна бути виконана, оскільки знання про спосіб вираження цих патологій у дорослих ще не є чітко деталізованими.
39 Існує дуже мало центрів, присвячених цьому підходу. Щодо дітей, довідковий центр з рідкісних захворювань психічного вираження при лікарняному центрі Піті-Сальпер’єр проводить скринінгові заходи у дітей з передчасною шизофренією.
Що стосується дорослих, у Ліоні щойно створено Центр госпітальє "Ле Віньє" для скринінгу та лікування психічних розладів генетичного походження. Мультидисциплінарна група (психіатри, неврологи, генетики, нейропсихологи, медсестри) працює над проблемою диференціальної діагностики в психіатрії, а також навколо специфічної допомоги пацієнтам з генетичним станом, що ідентифікується з нейро-поведінковим та/або психіатричним фенотипом.
41 Цей проект став можливим завдяки міцній співпраці з генетичною групою Лісійських хоспісів (Відділ клінічної генетики - Довідковий центр аномалій розвитку та полімалформативних синдромів).