Спадковий гемохроматоз (ВІН) eUniversity Рідкі хвороби
Іоан Сімедреа
Клінічне визначення
Спадковий гемохроматоз (ВІН) - спадкове захворювання метаболізму заліза з аутосомно-рецесивною передачею, яке характеризується підвищеним всмоктуванням заліза в дванадцятипалій кишці та його відкладенням у печінці, серці, підшлунковій залозі, щитовидній залозі, статевих залозах, гіпоталамусі, суглобах, шкірі тощо. .a.
Частота захворювання
ВІН вважається одним із найпоширеніших спадкових захворювань з аутосомно-рецесивною передачею. Вважається, що в Європі частота гомозигот становить 1/200 - 1/400, а гетерозигот - 1/8. Поширеність захворювання значно нижча серед африканців та азіатів.
Максимальна частота виявлених захворювань припадає на 4 - 6 десятиліття життя, а розподіл за статтю вказує на частоту в 10 разів вищу у чоловіків.
Генетичні аспекти
ВІН - спадкове захворювання з аутосомно-рецесивною передачею, пов’язане з наявністю гена HFE, розташованого на короткому плечі хромосоми 6, область 21, смуга 3, поблизу локусу HLA, саме тому більшість мутантних генів пов’язані з алелем HLA-A3.
Ген HFE був клонований у 1996 р. В даний час відомо понад 37 алельних варіантів гена HFE. Найбільш поширеними мутаціями гена HFE, виявленими у пацієнтів із симптомами, є: C282Y (85%), H63D (12%), S65C. Мутація C282Y інгібує бета-2-мікроглобулін, роблячи білок HFE дисфункціональним. Мутація H63D має низьку здатність інгібувати вивільнення заліза з ендосоми, збільшуючи кількість заліза в цитоплазмі, тоді як стабільність білка HFE не впливає.
Білок HFE бере участь у регулюванні всмоктування заліза. Нестача білка HFE призводить до перевантаження залізом клітин-мішеней. Для того, щоб білок HFE функціонував, йому необхідна наявність мікроглобуліну бета-2 (стабілізуючий фактор HFE) та його зв'язування з рецептором трансферину.
Генетичне тестування пацієнтів з ВІН має на меті виявити мутацію гена HFE. Понад 85% хворих на ВІН є гомозиготними щодо мутації C282Y, що представляє собою заміщення цистеїну тирозином у положенні 845 гена HFE. У гетерозиготних пацієнтів на мутацію C282Y проводиться новий генетичний тест для об'єктивізації мутації H63D. Клінічні форми ВІН проявляються незалежно від присутності відомого до цього часу гена HFE:
• Ювенільний гемохроматоз типу 2 (HFE 2), з 2-ма підтипами: HFE 2A та HFE 2B, у яких генетичний дефект аутосомно рецесивно передається і знаходиться на 1q21 та 19q13.
• Гемохроматоз типу 3 (HFE 3), що передається аутосомно рецесивно, а генетичний дефект знаходиться в хромосомі 7q22.
• Гемохроматоз типу 4 (HFE 4), що передається аутосомно-домінантно, і генетичний дефект знаходиться в хромосомі 2q32.
Клінічні ознаки
Про появу неспецифічних проявів ВІН можна повідомляти приблизно у віці до 25 років і складатися з: апатії, втоми, застою або втрати ваги.
Клінічні прояви, що свідчать про ВІН, з’являються пізніше, приблизно у віці 40 років у чоловіків та 60 років у жінок, і перетворюються на: важку астенію, біль у суглобах та животі, втрату ваги та лібідо, млявість.
Надмірне відкладення заліза в органах-мішенях клінічно підтверджується:
• Гепатомегалія (95% пацієнтів із симптомами)
• Спленомегалія (50% пацієнтів із симптомами)
• Портальна гіпертензія (асцит, варикозне розширення стравоходу, гіпертонічна гастропатія, енцефалопатія)
• Гіперпігментація шкіри (понад 90% пацієнтів із симптомами), спочатку у вигляді сонячного опіку, потім манної крупи - сланцю, що також впливає на рубці. Пігментація дифузна, більше підкреслюється на обличчі, шиї, витягнутих гранях передпліч, спинній частині кистей, дистальній ділянці кінцівок нижніх кінцівок та області статевих органів.
• Непереносимість глюкози та цукровий діабет (
• Артропатія (25 - 50% пацієнтів із симптомами). Першими ураженими суглобами є п'ястно-фалангові 2 та 3 обох рук, де видно дегенеративні зміни, такі як остеофіти. Уражені суглоби набрякають, пацієнти з артралгіями та короткочасною ранковою скутістю суглобів (менше 30 хвилин).
• Застійна серцева недостатність (
10% пацієнтів). Він може швидко рости, з підвищеним ризиком для життя. У пацієнта є кардіомегалія, набряки, складні порушення серцевого ритму (пароксизмальні тахіаритмії, тремтіння передсердь, фібриляція передсердь) та атріо-шлуночкова блокада різного ступеня.
Інші можливі клінічні прояви: легкий біль у животі, аменорея, імпотенція, атрофія яєчок, втрата лібідо, гіпотиреоз, цироз печінки, рак печінки, перитоніт, сепсис.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз ВІН базується на клінічних, біохімічних, гістологічних та генетичних даних. Оскільки пацієнти з ВІН не завжди мають повну клінічну картину, позитивний діагноз базується на збільшенні насиченості залізом сироваткового трансферину вище 50% та концентрації феритину в сироватці вище 200 мкг/л у жінок та 300 мкг/л у чоловіків. Підтвердження діагнозу ВІН проводиться шляхом вимірювання відкладень заліза в печінці та ступеня фіброзу печінки методом PBH, КТ, МРТ та/або генетичним тестуванням із свідченнями мутацій гена HFE. Індекс заліза печінки перевищує 2 (N