Вальпроат натрію (крім як регулятор настрою)
Короткий зміст аркуша
Вальпроєва кислота (VPA) є одним з чотирьох основних протиепілептичних засобів першого покоління. Механізм дії вальпроєвої кислоти є складним, що вимагає зменшення гіперзбудливості нейронів як за рахунок посилення передачі GABAergic, так і інгібування натрієвих і особливо іонних каналів кальцію.
Вальпроєва кислота також може мати довгостроковий вплив на пластичність мозку.
Ці складні механізми дії можуть пояснювати багато терапевтичних застосувань вальпроєвої кислоти. Цей антиепілептик ефективний при всіх генералізованих формах епілепсії, а також при часткових формах епілепсії.
Вальпроєва кислота може бути використана як регулятор настрою, для підтримуючого лікування мігрені та нейрогенного болю.
Метаболізуючись печінковим шляхом, вальпроєва кислота є потужним інгібітором ферментів. Як і у випадку з іншими протиепілептичними засобами, частина пацієнтів, які отримують лікування вальпроєвою кислотою, швидше за все, протистоятиме лікуванню. Окрім реальної лікарської стійкості фармакодинамічного характеру, певні комбінації препаратів, зокрема з мефлохіном, можуть призвести до поновлення судом.
Застосування вальпроєвої кислоти категорично не рекомендується жінкам дітородного віку без ефективної контрацепції та протягом усієї вагітності через її значний тератогенний потенціал (полімальформативний синдром, роздвоєння хребта та ін.) Та його негативний вплив на пацієнта. (розумова відсталість тощо).
Переносимість VPA, як правило, відмінна. Однак його введення може спричинити шкідливі шкірні ефекти, зокрема у поєднанні з ламотриджином, печінкові ефекти (цитоліз або гепатит), гематологічні ефекти, збільшення ваги, облисіння.
Елементи ECN
Існуючі ліки
Вальпроєва кислота (вальпроат) таблетки, гранули, пероральний розчин, розчин для ін’єкцій.
Механізми дії різних молекул
Протиепілептичний ефект вальпроєвої кислоти є складним і включає кілька механізмів дії.
Спочатку основним механізмом дії вальпроєвої кислоти було інгібування напружених каналів натрію. Вальпроєва кислота модулює гіперзбудливість нейронів, головним чином, блокуючи кальцієвий канал Т-типу.
Антиепілептична дія вальпроєвої кислоти також обумовлена його здатністю посилювати інгібуючу дію ГАМК шляхом зв'язування з рецептором ГАМК-А та спричиненням збільшення концентрації ГАМК в мозку через слабке інгібування обох ферментів. (ГАМК-трансаміназа та сукциніл-гемі-альдегіддегідрогеназа) .
Однак фармакодинамічні дослідження показують, що ці ефекти на передачу ГАМК дуже помірні при терапевтичних дозах. Його механізм дії залишається в основному невідомим.
Корисні клінічні ефекти
Вальпроєва кислота - це протиепілептичний препарат, який особливо застосовується дорослим та дітям як монотерапія або в поєднанні з іншим протиепілептичним засобом:
(i) при лікуванні генералізованих нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні напади, відсутність, міоклонічні, атонічні напади;
(ii) при лікуванні часткових епілепсій із вторинною генералізацією або без неї.
Вальпроєва кислота може використовуватися для підтримуючого лікування мігрені, для лікування неврогенного болю та як регулятор настрою.
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
Антиепілептичний ефект вальпроєвої кислоти обумовлений її здатністю пригнічувати гіперзбудливість нейронів, але профіль інгібування іонних каналів, зокрема вплив на Т-кальцієві канали, може пояснити чутливість мало-поганої нестачі вальпроєвої кислоти. Однак на сьогодні відсутні дані, що підтверджують взаємозв'язок між патофізіологією епілепсії та вибором протиепілептичного засобу.
Вплив на гіперзбудливість нейронів також, ймовірно, буде брати участь у перевазі вальпроєвої кислоти при лікуванні мігрені, що модифікує захворювання.
Часткові дані, що свідчать про довгострокові зміни пластичності мозку (синаптогенез, нейрогенез тощо) під впливом вальпроєвої кислоти, також можуть враховувати вплив вальпроєвої кислоти при біполярних розладах або інших психіатричних станах.
Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики
Поглинання
Швидке та повноцінне в шлунково-кишковому тракті всмоктування вальпроєвої кислоти може затримуватися при вживанні їжі.
Поширення
Зв’язування вальпроєвої кислоти з білками плазми є дуже важливим і відбувається залежно від концентрації та насичується. Очевидний об'єм розподілу невеликий, що відповідає обсягу крові та позаклітинних рідин, навіть якщо важливий прохід молекули в мозок.
Метаболізм
Вальпроєва кислота інтенсивно метаболізується в печінці, переважна більшість - шляхом глюкуронізації, хоча можуть бути задіяні й інші метаболічні шляхи. Здається, вальпроєва кислота не індукує власний метаболізм, але цей метаболізм може індукуватися ферментативними препаратами.
І навпаки, вальпроєва кислота є потужним інгібітором ферментів і, отже, втручається в метаболізм багатьох препаратів, включаючи інші протиепілептичні засоби.
Виведення
Виділяючись майже повністю з сечею у вигляді метаболітів, вальпроєва кислота має період напіввиведення від 5 до 20 годин, часто близько 15-17 годин, причому найкоротший період напіввиведення зазвичай виявляється в присутності одного або декількох інших протиепілептичні засоби.
Джерело мінливості відповіді
Як і у випадку з іншими протиепілептичними препаратами, частина пацієнтів, які мають право на використання вальпроєвої кислоти, найімовірніше протистоятиме лікуванню.
На реакцію на вальпроєву кислоту може впливати також взаємодія з іншими препаратами:
- з мефлохіном комбінація протипоказана через ризик епілептичних нападів при поєднанні цих двох молекул. З одного боку, мефлохін є ферментативним індуктором цитохромів, що беруть участь у метаболізмі вальпроєвої кислоти. Таким чином, метаболізм протиепілептичного препарату посилюється, а отже, ефективність протиепілептичного препарату зменшується. З іншого боку, мефлохін, метаболізм якого пригнічується вальпроєвою кислотою, сам має просудомну дію.
- комбінація з іншим ферментним індукуючим антиепілептиком може призвести до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти.
- комбінацію з імідераміновими антидепресантами слід проводити з обережністю, оскільки вони, ймовірно, знижують епілептогенний поріг (клінічний моніторинг та адаптація лікування антидепресантами, див. застереження щодо застосування).
- Поєднання з карбапенемами та монобактамами вимагає обережності при застосуванні, оскільки ці молекули знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Тому коригування дози, можливо, необхідне протягом тривалості антибактеріального лікування, щоб уникнути повторного нападу судомних нападів.
Ризиковані або недоцільні ситуації
Поєднання з ламотриджином не рекомендується через підвищений ризик серйозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса Джонсона або Лайєлла. Механізм цієї взаємодії невідомий, але показано, що вальпроат натрію пригнічує метаболізм ламотриджину, збільшуючи тим самим концентрацію ламотриджину в плазмі крові і, отже, ризик його токсичності. Коли така комбінація необхідна, рекомендується дуже повільне збільшення доз ламотриджину.
Вальпроєву кислоту абсолютно не слід вводити, коли в анамнезі спостерігається підвищена чутливість до цього продукту або коли в анамнезі є гострий або хронічний гепатит, як особистого, сімейного, так і печінкової недостатності.
Запобіжні заходи щодо використання
Вальпроєва кислота пригнічує метаболізм деяких протиепілептичних засобів, що може призвести до підвищеної токсичності.
Вальпроєва кислота має багато можливих взаємодій. Наприклад, існує подвійна взаємодія між імідераміновими антидепресантами та вальпроєвою кислотою: з одного боку, іміпрамінові антидепресанти, ймовірно, знижують епілептогенний поріг, що призводить до потенційної корекції дозування антиепілептику; з іншого боку, у присутності вальпроєвої кислоти повідомляється про амітриптилін та його метаболіт нортриптилін, пригнічення їх метаболізму, що призводить до збільшення плазмових концентрацій антидепресанту і, як наслідок, до збільшення ризику зниження епілептогенного порогу . Крім того, ризик, пов'язаний з цією комбінацією, був узагальнений до класу імідерамінових антидепресантів, що в якості запобіжного заходу призвело до клінічного моніторингу та адаптації лікування антидепресантами.
Вживання вальпроєвої кислоти категорично не рекомендується жінкам дітородного віку без ефективної контрацепції та протягом всієї вагітності через її значний тератогенний потенціал (полімалформативний синдром, роздвоєння хребта тощо) та її негативний вплив на пацієнта. розумова відсталість тощо).
Побічні ефекти
Моніторинг ефектів
Терапевтична концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі становить від 40 до 100 мкг/мл (або від 280 до 700 мкмоль/л). Однак дози слід коригувати для кожної людини на основі критеріїв клінічного судження.
Під час лікування також необхідний регулярний контроль загального аналізу крові та функції печінки, особливо на початку.
Роздрукуйте файл
- 31 травня 2017 р
- Опубліковано в:Антиепілептики
Поділіться цією сторінкою
Сайт із використанням файлів cookie.
Прийміть Вчи більше
Застосовуючи європейську директиву, відому як "пакет зв'язку", користувачі Інтернету повинні бути проінформовані та дати свою згоду перед тим, як вставляти індикатори. Вони повинні мати можливість вибрати не відстежувати їх, коли вони відвідують веб-сайт або користуються додатком. Отже, видавці зобов’язані отримувати попередню згоду користувачів. Ця згода дійсна максимум 13 місяців. Однак деякі індикатори звільняються від отримання цієї згоди.