Вільям Гарві, переосмислений у світлі еволюції видів (II) - наслідки

Inserm U1148, Дослідницька лабораторія трансляційних судин, CHU Bichat-Claude-Bernard, 46 rue Henri Huchard, 75018 Париж, Франція

видів

У першій частині цього огляду [20] " як і чому філогенез кровообігу вписується в еволюцію видів », Ми пояснили, що придбання артеріального сектора під високим тиском, як це спочатку описав Вільям Гарві в 1619 р., Було наслідком, під час еволюції, появи вазомоторного тонусу, що викликає системні сили тертя (периферичний опір), які, що регулюється локально (за допомогою вазодилатації), дозволяє адаптувати метаболічні потреби до потреб функціонально активних територій. У цій другій частині ми спробуємо зрозуміти, як цей філогенез безпосередньо впливає на фізіологію, а потім на патології системи кровообігу у людини, які переважно, але не виключно, переважають у секторі високого тиску.

У першій частині цього огляду [22], «Як і чому циркуляційний філогенез вписується в еволюцію видів», ми пояснили, що набуття артеріального сектору високого тиску, як спочатку описано Вільямом Гарві в 1619 р., Було наслідком, під час еволюції, поява вазомоторного тонусу, що викликає системні сили тертя (периферичний опір), які, регульовані локально (шляхом вазодилатації), дозволяють адаптувати метаболічні потреби до потреб функціонально активних територій. У цій другій частині ми спробуємо зрозуміти, як цей філогенез безпосередньо впливає на фізіологію, а потім на патології системи кровообігу у людини, які переважно переважають, але не виключно.


Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Віньетка (Вільям Гарві [Даніель Майтенс Старший, бл. 1627], Національна портретна галерея, Лондон, Великобританія).

Див. Частину I сторінки 997 цього випуску [20].

Фізіологічні відбитки

Порівняно з рибами, у яких потік крові (кінетична енергія, Ek) є переважним, а тиск (потенційна енергія, Ep) дуже низький, у зрілого ссавця гемодинамічні кількості (які, проте, близькі до риб у плода) ) інтегрують обидва типи енергії (Ek та Ep). Оскільки кровообіг є замкнутою системою, закон збереження енергії (Ep + Ek = константа) може застосовуватися приблизно в гомеотермії. Отже, це передбачає передачу механічної енергії з однієї форми в іншу та їх спільне розсіювання в артеріальній стінці. Кров є в'язкою рідиною, яка забезпечує двонаправлений перенос між цими двома енергіями (Ek і Ep), головним чином в провідних артеріях, та їх дисипацію, через сили тертя в опорах артерій, що запобігає надлишку механічної енергії в капілярах (ємнісний сектор, низький тиск і низькі швидкості).

Односпрямований транспарієтальний транспорт медіаторів плазми

Односпрямований транспарієтальний транспорт розчинних медіаторів крові. Завдяки градієнту транспарієтального тиску (100 мм рт.ст.) білки плазми просочуються крізь артеріальну стінку, де вони можуть взаємодіяти з її матриксом та клітинними складовими.

Перший опис цього процесу був зроблений Миколою Анічковим (1885-1964) у 1913 р., Повідомляючи про існування транспарієтальної фільтрації циркулюючих ліпідів у стінці артерій, а не у венах [2], що - тут залежно від тиску. У порівнянні з потоком крові (5 л/хв у людини), така фільтрація води через стінку мінімальна, але триває від народження до смерті. Він неоднорідний, дуже чутливий до гемодинаміки, вазомотричності та геометрії артерій.

Цей радіальний транспорт пояснює відсутність мікроциркуляції в артеріальних середовищах (за винятком грудної аорти, у зовнішній третині у чоловіків). Дійсно, різні енергетичні субстрати, іонізований кисень, глюкоза, трофічні фактори та інші компоненти плазми транспортуються безпосередньо з циркулюючої плазми [3]. Отже, конвекція, яка залежить від тиску, стає необхідною після народження для задоволення структурних та функціональних енергетичних потреб стінки артерії.

Зіткнення циркулюючих клітин зі стінкою та патологічні наслідки. Потік крові є ламінарним в провідних артеріях. Однак будь-яка зміна геометрії, включаючи біфуркації, стенози, розширення, усуває цю ламінарність. Потім з’являються хаотичні потоки, що відповідають артеріальним сегментам, що розсіюють механічну енергію в стінці.

Що відбувається з молекулами під час їх транспарієтального транспорту? Деякі нейтральні, такі як альбумін або транстиретин. Здається, вони не взаємодіють з компонентами позаклітинного матриксу (ECM); їх рівні в сироватці використовують для оцінки проникності стінок. Інші, такі як фактори росту, індукують міграцію та розповсюдження SMCs в інтимі 6. Треті взаємодіють із SMC або CEM і частково утримуються в стіні. Серед них певні попередники циркулюючих ферментів або зимогени можуть активуватися під час їх транспарієтального транспорту. Це стосується, наприклад, плазміногену, який буде перетворений у плазмін за допомогою активаторів плазміногену (t-PA та u-PA) [5]. Зверніть увагу, що молекули, синтезовані SMC, такі як VEGF (фактор росту ендотелію судин), також скористайтеся цим маршрутом.

Окрім здатності до скорочення/розслаблення та функцій синтезу складових ECM, SMC мають високий ступінь пластичності. (Малюнок 3). У відповідь на зовнішню конвекцію компонентів плазми вони справді розвивають або реактивують багато функцій, таких як ендоцитоз або фагоцитоз. Вони також можуть набути остеобластичний фенотип або брати участь в організації бур’янів 7. Транспорт молекул через стінку судин є фізіологічним параметром, що дозволяє постійно підтримувати пластичність СМС, зокрема, беручи участь в епігенетичних механізмах, що модулюють експресію генів цих клітин. Цей процес модуляції є вирішальним у патології [6]. Дійсно, завдяки своїй здатності до ендоцитозу та фагоцитозу (гетерофагії) циркулюючих елементів, яка є модульованою, СМК середовища набувають важливих функцій очищення для підтримки артеріальної стінки [7].

Пластичність гладком'язових клітин артерій. Завдяки численним функціям стінки, SMC адаптуються, змінюючи свій фенотип, часто за допомогою епігенетичних механізмів.

Клітинні провідності ззовні всередину

Транспарієтальний транспорт за допомогою конвекції є односпрямованим. Це робиться зсередини (кров) назовні. Це наслідок розсіювання механічних енергій, що циркулюють в артеріальній стінці. Насправді в стіні не може бути фільтрації води ззовні всередину. Таким чином, транспорт від адвентиції (зовнішній шар) до середовища (проміжний шар) відбувається шляхом внутрішньо- і міжклітинної дифузії через Коннексини (білки щілинних з’єднань). Найбільш репрезентативний приклад - секреція катехоламінів у нервово-м’язових синапсах на межі поділу адвентиції та середовищ, а також внутрішньоклітинні та міжклітинні дифузії., через Коннексини, другі месенджери, відповідальні за скорочення СМС.

У відповідь на механічний стрес або на розчинні фактори, що виділяються активованими тромбоцитами крові на межі поділу крові та стінки (наприклад, PDGF, похідний тромбоцитами фактор росту), СМЦ ЗМІ будуть мігрувати до інтими і там поширюватися. Клітини ендотелію vasa vasorum 8 бур’янів також може мігрувати до середовища, ззовні всередину. Вони утворюватимуть судини у відповідь на специфічні, розчинні фактори росту, такі як VEGF, що конвектуються зсередини назовні [8].

Зіткнення циркулюючих комірок зі стінкою

У ламінарному потоці тверді частинки концентруються в центральній осі потоку, рідина розподіляється по периферії. Для крові це сприяє взаємодії більш рідкої фази (плазми) зі стінкою судини. Але будь-яка зміна геометрії (ангуляції, біфуркації, звуження, розширення) призводить до втрати ламінарності потоку, а отже, і через дисперсію векторів швидкості. Для крові це сприяє зіткненню між циркулюючими клітинами та стінкою судини. Ці зіткнення стінок також залежать від конкретної реології різних циркулюючих клітин: еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів (Малюнок 2).

Епігенетична пластичність клітин гладких м’язів артерій

Дозрівання артеріальної стінки починається протягом внутрішньоутробного життя. Це триває і після народження, з підвищенням артеріального тиску. Тому не артеріальний тиск формує оболонку артерій під час внутрішньоутробного життя. Це тришарове моделювання (інтима, середовище, адвентиція), пов’язане з ендотеліальним ангіогенезом, який залежить від кровотоку та рекрутування клітин стінки, контролюється факторами росту, PDGF та bFGF (основний фактор росту фібробластів), які виробляються ендотелієм за відсутності тиску. Таким чином, це дозрівання плода потенційно представляє передбачення ролі, яку SMC та ECM будуть відігравати в генезі сил тертя та появи після народження значної Ер в артеріальній системі. (Малюнок 4). Така поява тиску при народженні справді спричинить нову епігенетичну динаміку. Це, отримане в результаті механотрансдукції, буде контролювати фенотипи SMC під час росту, процес, який триватиме протягом усього життя, особливо в провідних артеріях. Проте ці епігенетичні механізми ще слід дослідити.

Механотрансдукція в клітини гладких м’язів артерій. Молекулярні проміжні речовини між механічними навантаженнями (головним чином натягом стінки) та хроматиновою архітектурою СМК численні і відіграють ключову роль в артеріальній патології.

Від змін кровообігу до серцево-судинних патологій

Фізіологічні вимоги філогенезу кровообігу, включаючи придбання області високого тиску, є загальними знаменниками артеріальної патології.

Атерома - один із прикладів. Починається з транспарієтальної конвекції ліпопротеїдів, завантажених холестерином та фосфоліпідами, які присутні в плазмі [12] (→).

(→) Див. Новелу А. Тедгі, РС n ° 8-9, серпень-вересень 2019, сторінка 632

Як і у випадку з атеромою, дегенеративні патології клапанів розвиваються безпосередньо у відношенні трансвальвулярної конвекції патогенних ліпопротеїдів плазми (ЛПНЩ та Lp (а)). Насправді їх конвекція зумовлена ​​градієнтом тиску по обидва боки від закритих клапанів: діастолічним градієнтом між аортою та лівим шлуночком для зародків аорти; систолічний градієнт між лівим шлуночком і лівим передсердям для мітрального клапана. Тому дегенеративні ураження завжди розвиваються на фіброзі, аортальній поверхні клапанів, поважаючи шлуночкову поверхню (ventricularis). І навпаки, мітральні ураження ініціюються на шлуночках і поважають поверхню передсердь (вушну раковину). Цю анатомопатологію можна пояснити лише односпрямованим трансклавулярним транспортом (ліпопротеїни, фосфати та кальцій у плазмі крові), що генерується градієнтами тиску в залежності від гемодинамічних фаз серцевого циклу.

Як ми вже бачили, адвентиція - це пухка сполучна тканина, багата повною мікроциркуляцією дрібних судин, включаючи капіляри. У адвентиції може розвинутися імунозапальна реакція на напади на стінки судин, що виникає в результаті конвекції різних медіаторів окислення (Fe ++, що походить від гемолізу) та протеолізу зимогенів (плазміноген, активований у плазміні в стінці) . Ця реакція може, зокрема, призвести до утворення неоантигенів, включаючи окислені ліпіди.

Пост-капілярні венули, крім того, є привілейованим місцем діапедезу лімфоцитів. На цьому рівні ці лейкоцити утворюватимуться таким чином de novo третинні лімфоїдні органи (або TLS, для третинні лімфоїдні структури), що складається з зародкового центру лімфоцитів групи В, який буде диференціюватися в плазматичні клітини, що продукують антитіла, більш-менш специфічні до одного або декількох неоантигенів. Цей процес спостерігається при хронічному відторгненні судин, аневризмах черевної аорти, розвиненій атеромі та аутоімунних аортопатіях [15].

Експресія серцевих натрійуретичних пептидів, передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) та мозку (BNP) є прикладами епігенетичної механотрансдукції та пам'яті в серцевих міоцитах. Два гени, що кодують ці пептиди, є паралогічними, похідними від спільного предка риб. Вони сильно експресуються в міокарді плода і репресуються при народженні в лівому шлуночку. При серцевій недостатності вони повторно виражаються у відповідь на зміну діастолічної механотрансдукції. Їх спільна регуляція та їх реекспресія є наслідком їх просторової близькості в одному і тому ж домені топологічної асоціації, утворюючи хроматинову петлю, що дозволяє достатньо наблизити їх промотори, роблячи їх чутливими до тих самих підсилювачів та факторів транскрипції [17]. Аналіз крові на синтетичний попередник BNP ( NTerminal-Pro BNP) безпосередньо свідчить про епігенетичні механізми, об'єктом яких він є, і залишається найкращим біомаркером серцевої недостатності.

Гіпертонія та старіння стали предметом нещодавно добре задокументованих оглядів артеріальної жорсткості [18]. Прогерія - це модель захворювання, яка безпосередньо включає втрату взаємодій між цитозольним цитоскелетом та ядерною оболонкою (механотрансдукцією) в артеріальних СМК через накопичення навколо ядра мутованого преламіну (або прогерину) при цьому захворюванні. Дитина народжується без певної семіології. Це з’являється через кілька місяців після народження (коли артеріальний тиск набувається), поступово погіршується протягом росту і продовжує прогресувати до смерті. Тривалість життя, пов’язана з цим генетичним захворюванням, становить 20 років. Кінцева стадія характеризується втратою СМК з артеріальних середовищ, пов’язаною з великими кальцифікатами судин, відкладеннями ліпофусцину, фіброзом середовища та адвентиції та розвитком нальоту. Підлітки та молоді люди помирають від серцево-судинних або нервово-судинних катастроф. Ця рідкісна хвороба підкреслює постійну адаптацію артеріальних СМК до механотрансдукції, необхідної для виживання [19] (Малюнок 4).

Висновок та майбутні напрямки

Ще багато чого слід відкрити в історії кровообігу, його фізіології та патологіях. Наприклад, як філогенез впливає на життя плода і як життя плода передбачає постнатальний кровообіг? Щоб відповісти на ці питання, нам потрібно розробити ціле поле аналізу для виявлення конформацій хроматину, які модулюють диференційну експресію генів, що беруть участь у функціях стінки судини. З цієї точки зору необхідно буде зосередитись на клітинах і тканинах людини, фізіологічних та патологічних, молодих та старих, незалежно від того, чи піддаються вони механотрансдукції, конвекції плазмових компонентів або зіткненню циркулюючих клітин.

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що не має ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Який каталізує гідроліз ангіотензину I до ангіотензину II.