З кафедри генетики людини Рурського університету в Бохумі директор проф

З кафедри генетики людини Рурського університету в Бохумі Директор: проф. мед. J.T. Епплен Оцінка генетичного консультування людини для хворих на HNPCC та людей, що перебувають у групі ризику. Інавгураційна дисертація на здобуття докторської ступеня з медицини на вищому медичному факультеті Рурського університету в Бохумі, представлена Андрієм Женераловим з Донецька 2005

Декан: Спікер: Спікер: Проф. мед. Г. Мур проф. Д-р Дж. Т. Епплен проф. Д-р вип. нац. Б. Айбен День усного іспиту: 25.10.2005

Зміст Сторінка 1. Вступ 4 1.1. Колоректальний рак та HNPCC 4 1.1.1. Епідеміологія та захворюваність 4 1.1.2. HNPCC: Історія відкриття 5 1.1.3. HNPCC: Молекулярно-генетичні основи 5 1.1.4. HNPCC: клінічні особливості 6 1.2. Скринінг та сімейний ризик 7 1.2.1. Критерії Амстердама 7 1.2.2. Критерії Бетесди 8 1.2.3. Стратегії роз'яснення HNPCC 8 1.3. Генетичне консультування для HNPCC та спектр молекулярно-генетичної діагностики 9 1.4. Рекомендовані профілактичні огляди 12 1.5. Запитання 13 2. Матеріал та методи 15 2.1. Навчальна група та процес співбесіди 15 2.2. Методологія 15 2.2.1. Стандартизована анкета 15 2.2.2. Використані статистичні процедури випробувань 17 2.2.3. Статистична оцінка 17 3. Результати 19 3.1. Соціодемографічні дані та критерії сімейного дерева 19 3.2. Оцінка ситуації з консультуванням (питання 1; питання 8-10) 20 3.3. Рішення за чи проти генетичного тестування (питання 2) 22 3.3.1. Вплив сприйняття тестів групами в соціальному середовищі (запитання 12-17) 22 3.3.2. Вплив на сприйняття тесту особами з медичного середовища (запитання 18-26) 25 1

3.3.3. Індивідуальна оцінка ризику (запитання 27 та 29) 26 3.3.4. Можливі наслідки генетичних тестів (запитання 53-67) 28 3.3.5. Причини або проти генетичного тесту (запитання 68-73) 31 3.3.6. Передача інформації в межах сім'ї (питання 74-79) 33 3.4. Профілактична поведінка після генетичного консультування (питання 3) 33 3.4.1. Використання колоноскопії та регулярність до та після генетичного консультування (питання 30-39) 33 3.4.2. Використання та регулярність проведення гастроскопії до та після генетичного консультування (запитання 40-42) 37 3.4.3. Використання та регулярність гінекологічної допомоги 38 3.4.4. Використання та регулярність цитології сечі та сонографії черевної порожнини (запитання 48-52) 39 4. Обговорення 42 4.1. Обговорення методологічного підходу до дослідження 42 4.2. Оцінка ситуації міждисциплінарного консультування (питання 1) 42 4.3. Рішення за або проти генетичного тесту (питання 2) 43 4.4. Профілактична поведінка після генетичного консультування (питання 3) 48 5. Резюме 51 Література 53 Додаток 59 Подяки 67 CV 68 2

Список використаних скорочень Рис. CFS df DNA et al. FAP Рисунок Сімейний синдром раку/Синдром сімейства ракових ступенів свободи/Дезоксирибонуклеїнова кислота/Дезоксирибонуклеїнова кислота та ін./Та інші сімейні аденоматозні поліпози/сімейні аденоматозні поліпози HNPCC Спадковий неполіпозний колоректальний рак/спадковий неполіпоз MSzHinomar MLHinomH MLHinomH MLHinomH MLHinomH MLHinomH MLH., MIN N середнє/середнє мікроядерний лівий гістонічний меланоцитостимулюючий гормон Мікросупутникова нестабільність/кількість мікросателітної нестабільності/кількість% відсотків P SD Сиг. Таблиця. Імовірність/ймовірність стандартне відхилення/значення стандартного відхилення Таблиця 3

Вступ 1.2.2. Критерії Бетесди Не всі сім'ї HNPCC можна визначити за суворими амстердамськими критеріями. Широкий спектр розташування органів, малі сім'ї та недостатня обізнаність щодо причини смерті близьких членів сім'ї є факторами, які ускладнюють ідентифікацію сімей HNPCC, навіть при найретельнішому аналізі [58]. Група людей, які - навіть якщо критерії Амстердаму I або Амстердаму II не виконуються - можуть мати синдром HNPCC, визначається переліченими нижче критеріями Бетесди (повинен бути виконаний принаймні один критерій): - Люди з онкологічними захворюваннями в Сім'ї, які відповідають амстердамським критеріям; - Люди з 2 синхронними або метахронічними карциномами товстої кишки/прямої кишки або пухлинними захворюваннями, асоційованими з HNPCC; - двоє постраждалих членів сім'ї, в першу чергу пов'язані з карциномою товстої кишки/прямої кишки та/або асоційованою з HNPCC пухлиною (60-річний Рис. 2 Вік тих, хто звертається за порадою 70 60 Частота 50 40 30 20 10 0 Одружені у розлученні, що живуть окремо 19-го

Результати. Питання про те, як почуваються ті, хто звертається за порадою, сидячи навпроти трьох консультантів з різних медичних професійних груп (питання 9), отримав середнє значення 7,8 (із порядковою шкалою від 1 = неприємно до 10 = дуже приємно). Стандартне відхилення тут становило 2,3. Таблиця 4 Відчуття ситуації консультування (питання 9) Розрахункові значення Абсолютна частота [n] Відносна частота [%] 1 1 1,3 2 2 2,6 3 2 2,6 5 10 12,8 6 5 6,4 7 10 12, 8 8 12 15,4 9 8 10,3 10 28 35,9 Всього 78 100,0 Запитання 10 стосувалося оцінки того, наскільки зрозумілим зміст був представлений консультантом. Це було оцінено в середньому 9 (з порядковою шкалою від 1 = не зрозуміло до 10 = дуже зрозуміло). Стандартне відхилення становило 1,3. Таблиця 5 Зрозумілість фактів (питання 10) Розрахункові значення Абсолютна частота [n] Відносна частота [%] 3 1 1,3 6 2 2,6 7 3 3,8 8 22 28,2 9 8 10,3 10 42 53, 8 Всього 78100,0 21

3.3. Рішення за чи проти генетичного тестування (питання 2) Результати 3.3.1. Вплив сприйняття тестів групами в соціальному середовищі (запитання 12-17) У питанні 2 вивчався можливий вплив на рішення тих, хто шукає поради за чи проти сприйняття генетичних тестів людьми в соціальному середовищі. Запитання 12-14 повинні визначати, наскільки це рішення вплинуло на членів сім'ї (дітей, подружжя тощо). Також були враховані друзі та знайомі (запитання 15), а також контакти лікарів (запитання 16 та 17). Інтерв'юйованих попросили використовувати порядкову шкалу, оцінену від 1 (мінімум) до 10 (максимум), щоб оцінити вплив на їх рішення щодо тестування. З усіх питань 1 виступав за "не зазнав впливу", а 10 - за "дуже сильно вплинув". На першому кроці середні значення розрахункових значень для групи тестових перцепторів, а також для групи тестових відхилювачів були описано оцінені та представлені графічно (див. Рис. 4-5). Консультант в розмові Контролюючий лікар Друзі/знайомі Родичі Діти Подружжя 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Оцінка за порядковою шкалою Рис. 4 Середні значення впливу на неприйняття тестів 22

Результати Консультант у розмові Контролюючий лікар Друзі/знайомі Родичі Діти Подружжя 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Оцінка за порядковою шкалою Рис. 5 Середні значення впливу на випробовуваних В обох групах середні значення перевищують 3 для осіб, що впливають на чоловіка/дружину, дітей, консультантів в розмові, на відміну від категорії родичі/друзі (середнє значення менше 2). Чітку різницю між цими двома групами можна побачити в оцінці впливу лікуючим лікарем: у групі дослідників тесту вплив оцінювали сильніше, ніж у групі, що відмовляла від тесту. На наступному етапі статистичного аналізу для перевірки кореляції з фактичним сприйняттям генетичних тестів використовували тест Манна-Уітні (змінна 90) (табл. 6). Табл.6 Тест значимості (тест Манна-Уітні) для впливу на тестові перцептори (запитання 12-17; * с, 050) Запитання Асимптотичний сигнал. [P] Вплив подружжя (питання 12) 0,549 Вплив дітей (питання 13) 0,651 Вплив родичів (питання 14) 0,432 Вплив друзів/знайомих (питання 15) 0,031 * Вплив лікуючого лікаря (питання 16) 0,807 Вплив консультантів у розмові (питання 17) 0,210 23