2 - Антивітаміни К
VKA застосовуються для первинної та вторинної профілактики ТГВ та для профілактики системної емболії. АВК - важкі молекули для використання з наступних причин:
- терапевтичне вікно вузьке;
- існує велика мінливість в індивідуальній реакції через генетичні та екологічні фактори;
- існує багато втручань у наркотиках та продуктах харчування;
- методи біологічного контролю важко стандартизувати;
- підтримання зони рівноваги вимагає доброї співпраці між пацієнтом та лікарем та чіткого розуміння лікування пацієнтом.
2. 1 - Механізм дії АВК
АВК втручаються в цикл вітаміну К на печінковому рівні та перешкоджають перетворенню в біологічно активні форми чотирьох факторів згортання (фактори II, VII, IX та X) та двох фізіологічних інгібіторів (білків C та S), зменшуючи тим самим коагулянтну активність ці білки.
2. 2 - Фармацевтичні форми
У Франції доступні дві сім'ї АВК:
• похідні індандіону: флуіндіон (Previscan®);
• кумарини: аценокумарол (Sintrom®) та варфарин (Coumadine®).
Ці різні молекули мають різний час і тривалість дії і представлені в таблиця 3.
| Тривалість дії | DCI | Торгова назва | Період напіввиведення (год) | Термін дії (год) | Доза на таблетку (мг) | Середня доза (мг/день) |
| Короткий | Аценокумарол | Sintrom ® | 8 | 18–24 | 4 | 4–8 |
| Аценокумарол | Мінісінтром ® | 1 | ||||
| Середній | Флуіндіон | Превіскан ® | 31 | 24–48 | 20 | 20–40 |
| Довгота | Варфарин | Кумадин ® | 35–45 | 36 | 2 або 5 | 4–10 |
2. 3 - Фармакокінетика та фармакодинаміка VKA
АВК всмоктуються через травний тракт. У плазмі вони міцно зв’язуються з альбуміном (90-99%). Тільки вільна форма активна і метаболізується печінкою. Його елімінація відбувається із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення VKA наведено в таблиці 3. Початок дії залежить від періоду напіввиведення інгібованих факторів і коливається від 6 годин (фактор VII та білок С) до 2–3 днів (фактори X та II). Таким чином, баланс лікування АВК досягається в середньому через 8 днів.
2. 4 - Біологічний моніторинг лікування АВК
Біологічний моніторинг проводиться за INR (міжнародне нормоване співвідношення) = (Швидкий час пацієнта/Швидкий час контролю) ISI, з ISI = індекс міжнародної чутливості, визначений виробником тромбопластину, реагент дозволяє реалізувати час за Швидкий (таблиця 4). Моніторинг INR дозволяє порівнювати результати між різними лабораторіями, використовуючи різні автоматизовані системи та реагенти.
| Цільовий INR | |
| ТГВ, легенева емболія | 2–3 |
| Миготлива аритмія з тромбоемболічними факторами ризику | 2–3 |
| Інфаркт міокарда, ускладнений муральним тромбом, важкою дисфункцією лівого шлуночка або ембологенною дискінезією | 2–3 |
| Хвороба мітрального клапана | 3–4,5 |
| Механічний протез клапана * | 2,5–4,5 * |
2. 5 - Харчова, лікарська та генетична взаємодія
Для тієї ж дози АВК антикоагулянтний ефект посилюється, якщо споживання вітаміну К зменшується: дієта, розлад кишкового транзиту, жовтяниця при затримці, розлад всмоктування вітаміну К, пероральне лікування антибіотиками (модифікація кишкової флори джерелом синтезу ендогенних вітамін К). І навпаки, деякі ліки (приклад: барбітурати) зменшують дію VKA. Зелені овочі багаті вітаміном К (салат, шпинат, цвітна капуста та брокколі). Пацієнт повинен бути поінформований, щоб він мав збалансовану та регулярну дієту, але обмеження (заборонені продукти) зайві.
Багато препаратів посилюють або пригнічують антикоагулянтну дію VKA. Якщо ви сумніваєтесь, важливо проконсультуватися з КЗП щодо використовуваних препаратів. На практиці у пацієнта, який отримує АВК, будь-яке введення нового препарату повинно призвести до перевірки INR через 48-72 години.
Існують генетичні фактори стійкості або сприйнятливості до VKA.
2. 6 - Абсолютні протипоказання до АВК
Вони перелічені в таблиця 5.
| У поєднанні з | |
| Відома гіперчутливість до препарату або його сімейства | Ацетилсаліцилова кислота> 3 г/день |
| Важкі порушення функції печінки | Міконазол |
| Грудне вигодовування (інданедіони) | Звіробій |
| Вагітність: тератогенний ризик від 6 до 9 тижнів аменореї (АС) та геморагічний ризик від 36 тижнів (тому дозволяється лише у 2 триместрі вагітності, якщо гепарин неможливий) | Фенілбутазон |
2. 7 - Призначати і контролювати лікування антивітаміном К
Лікування VKA є корисним, але потенційно небезпечним: приблизно 0,5-1% смертей від кровотечі та 3% тяжких кровотеч на 100 пацієнтів на рік. Тому завжди необхідно оцінювати співвідношення користь/ризик.
Призначення лікування VKA вимагає інформації про пацієнта та навчання. Недисциплінованість, нерозуміння, певні психічні вади є протипоказанням до лікування.
Зазвичай рекомендується використовувати тривалий період напіввиведення AVK для кращої стабільності ефективності.
Середня рівноважна доза варіюється у пацієнтів. Рекомендується починати лікування з дози 20 мг Previscan® (1 таб), 5 мг Coumadin® (2 мг та 5 мг таб) та 4 мг Sintrom® (4 мг таб та 1 мг). Цю дозу приймають одноразово, бажано ввечері. Перша перевірка INR проводиться через 2-3 дні після першого прийому. Перш за все, це допомагає виявити гіперчутливість. Потім потрібно збільшити або зменшити дозу на 25% залежно від препарату та перевірити INR через 3 - 5 днів після кожної модифікації дози.
Знаходження середньої рівноважної дози займає принаймні 1 тиждень, а іноді і набагато більше. У цей період перевірка INR проводиться кожні 3 дні. Коли рівноважна доза знайдена, перевірки виставляються кожні 15 днів, а потім принаймні раз на місяць. У деяких випадках може знадобитися чергувати дві різні дози через день, наприклад 1 таблетку Превіскану® один день та 1,5 таблетки наступний день. Ризик крововиливу зростає в геометричній прогресії із збільшенням INR, яке не повинно перевищувати 5.
Пацієнту слід надати журнал лікування АВК, в якому він зазначає призначену дозу АВК та результати INR. Крім того, необхідна відповідна освіта пацієнта, яка містить основні пояснення: поняття заборони будь-яких внутрішньом’язових ін’єкцій та будь-яких ліків без медичної консультації, поради щодо збалансованого та регулярного харчування.
Тривалість лікування, як правило, становить щонайменше 3 місяці у разі ТГВ та легеневої емболії.