Фармакотерапія ожиріння
Поточний стан та перспективи
Томас Роттофф та Вернер А. Шербаум, Дюссельдорф
Довготривалого успіху в терапії ожиріння важко досягти, саме тому медикаментозна терапія представляється корисною. Поки що, однак, обмежена тривалість терапії може бути рекомендована для доступних препаратів через ситуацію дослідження та врахування побічних ефектів. Незважаючи на позитивний вплив на окремі сурогатні параметри, переваги цих варіантів терапії все ще здаються менш переконливими в цілому, немає жодних досліджень кінцевих точок, які б свідчили про користь за рахунок покращення окремих параметрів. На додаток до затверджених препаратів, перспективи нових терапевтичних концепцій представлені в цьому огляді.
Ключові слова: римонабант, сибутрамін, орлістат, аксокін, топірамат
Медикаментозна терапія 2006; 24: 314-9.
Таблиця 1. Симпатоміметики для короткочасної терапії для схуднення
Boxogetten® S-венципон, Recatol® моно
Зростаюча поширеність ожиріння з численними факторами ризику та супутніми захворюваннями представляє терапевтичний виклик. Багато консервативних методів лікування не мають довгострокового успіху, саме тому зростає потреба у варіантах медикаментозної терапії. У наступному огляді, окрім препаратів, затверджених для терапії ожиріння, представлені та обговорені інші активні інгредієнти, що впливають на вагу та перспективи нових терапевтичних концепцій.
Короткотривала терапія
Симпатоміметики центральної дії, схвалені для короткочасної терапії для схуднення (Вкладка.1) впливають на контроль апетиту та ситості. Вони працюють на центральну нервову систему, вивільняючи норадреналін та дофамін із позазернистих запасів адренергічних нейронів у мозку. Є лише кілька менших досліджень амфепрамону та фенілпропаноламіну. Застосування цих речовин дозволено лише на короткі чотири-шість тижнів лікування, і тому не має значення для необхідної тривалої терапії ожиріння. Оскільки для тривалої терапії не існує підстав для безпеки, використання цих активних речовин при терапії ожиріння не рекомендується. Вони не враховуються в керівних принципах лікування ожиріння.
Тривала терапія
Сибутрамін та орлістат були єдиними речовинами, дозволеними для тривалого лікування ожиріння.
21 червня 2006 р. Римонабант отримав схвалення від Європейського агентства з лікарських засобів на лікування ожиріння; В даний час доступні дані про ефективність та переносимість препарату протягом двох років.
Сибутрамін
Сибутрамін (Reductil®) призначений для лікування ожиріння, пов’язаного з дієтою, як частина комплексної концепції лікування. Препарат був затверджений для цього в січні 1999 року. Поточними показаннями є індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 30 кг/м2 та ІМТ ≥ 27 кг/м2 з факторами ризику, пов’язаними з ожирінням, такими як цукровий діабет 2 типу або дисліпідемія.
Принцип роботи та ефекти
Сибутрамін є інгібітором центрального зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну, а також слабким інгібітором зворотного захоплення дофаміну, основний ефект зниження ваги пояснюється непрямим норадренергічним ефектом [1]. Активний інгредієнт дозволений для схуднення та його підтримки у зв'язку з низькокалорійною дієтою. Сибутрамін дають у дозі від 10 до 15 мг один раз на день. Якщо недостатня втрата ваги при дозі 10 мг/добу, рекомендується збільшити дозу до 15 мг/добу, якщо вона добре переноситься.
Результати кількох систематичних оглядів довготривалих досліджень із застосуванням сибутраміну - з одночасним зниженням калорій - продемонстрували значне, хоча і помірне зниження ваги порівняно з плацебо протягом періоду дослідження від одного до двох років [2, 3]. Розглядаючи три дослідження мінімальною тривалістю один рік, пацієнти із сибутраміном втратили на 4,3 кг (95% довірчий інтервал [95% ДІ] 3,6–4,9) ваги більше, ніж у пацієнтів групи плацебо. ІМТ можна зменшити на 1,5 кг/м2 у групах, які отримували сибутрамін, порівняно з плацебо. 15% пацієнтів (95% ДІ 4–27) досягли зниження ваги на 10% від початкової ваги або більше [4–6]. Більшість учасників дослідження були жінками. Середній ІМТ становив 33,4 кг/м2, середній вік - 47 років.
Порівняно зі зміною способу життя, лише терапія сибутраміном менш успішна протягом одного року: –6,7 кг (± 7,9 кг) проти –5,0 кг (± 7,4 кг). Однак поєднання змін способу життя та сибутраміну перевершувало монотерапію: -12,1 кг (± 9,8 кг) [7]. У всіх дослідженнях велика частка пацієнтів, які кинули дослідження, обмежувала інформаційну цінність (див. також рамку).
У діабетиків типу 2 сибутрамін продемонстрував зниження ваги на 5,1 кг (95% ДІ 3,2–7,0) порівняно з плацебо протягом періоду спостереження від 12 до 52 тижнів [8].
Витрати на терапію
Щорічні витрати на терапію становлять близько 430 євро (доза 15 мг сибутраміну щодня; станом на серпень 2006 р.) Відповідно до дозування від 10 до 15 мг на день, наведену в дослідженнях. Препарат вимагає рецепта і не відшкодовується відповідно до статутного медичного страхування.
Побічні ефекти
У німецькій системі спонтанного реєстрування небажаних ефектів, спільній базі даних Комісії з лікарських засобів Німецької медичної асоціації (AkdÄ) та Федерального інституту лікарських засобів та медичних виробів (BfArM) зафіксовано 121 повідомлення про випадки захворювання з 467 небажаними ефектами з моменту затвердження [9]. Більшість побічних ефектів пов’язані з центральною, периферичною та вегетативною нервовою системою (головний біль, запаморочення, тахікардія, сухість у роті та гіпертонія) та психічними розладами (розлади сну, нервозність, тривога).
Побічні ефекти на клапани міо-, ендо-, перикарда та серця складають відносну частку 11% повідомлень. Цим побічним ефектам приділяється підвищена увага, оскільки раніше застосовувані засоби для зниження апетиту, такі як дексфенфлурамін та фенфлурамін, мали бути вилучені з ринку через збільшення повідомлень про легеневу гіпертензію та зміни серцевих клапанів. До цього часу не надходило повідомлень про легеневу гіпертензію або зміни серцевих клапанів для сибутраміну. У шестимісячному дослідженні неможливо продемонструвати збільшення частоти змін серцевих клапанів при прийомі сибутраміну [10]. У всіх довготривалих дослідженнях при лікуванні сибутраміном порівняно з плацебо спостерігалося статистично значуще, хоча і помірне, підвищення артеріального тиску (систолічне на 1,9 мм рт. Ст., 95% ДІ 0,2–3,6 або діастолічне на 1–4 мм рт. Ст.). і було продемонстровано статистично значуще збільшення частоти серцевих скорочень [4, 6, 11, 2].
Хоча в рандомізованих дослідженнях не повідомлялося про серйозні побічні ефекти, верхня межа довірчого інтервалу побічних ефектів для всіх пацієнтів, які отримували сибутрамін, становила 0,15%. Таким чином, кількість серйозних побічних ефектів можна оцінити в 1,5 на 1000 випадків [12].
У критиці
З моменту затвердження сибутрамін (Reductil® або Meridia® у США) неодноразово зазнавав критики громадськості при оцінці ризику та вигоди. Неодноразово лунали заклики до виходу з ринку. В Європі препарат тимчасово вилучили з ринку в Італії і тепер його можуть призначати лише кардіологи, ендокринологи та лікарі-терапевти [13].
Рішення італійського Міністерства охорони здоров'я також спонукало Європейське агентство з лікарських засобів EMEA та BfArM переоцінити препарат Reductil® разом з іншими країнами-членами ЄС [14]. В рамках процесу оцінки в EMEA компанія зобов’язалась провести дослідження з оцінки впливу сибутраміну на серцево-судинний ризик [15].
Це було розпочато як дослідження SCOUT (дослідження серцево-судинної захворюваності/смертності сибутраміну у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням із ризиком серцево-судинних подій); Учасниками дослідження є пацієнти із зайвою вагою та ожирінням, пацієнти із серцево-судинним ризиком старше 55 років, тобто пацієнти з ІМТ від 27 до 45 кг/м2, цукровим діабетом 2 типу та ішемічною хворобою серця (ІХС) або оклюзійною хворобою периферичних артерій (ПАД) > IIa, або пацієнти, які вже перенесли інфаркт або інсульт. Досліджується довготривала безпека та ефективність сибутраміну в порівнянні з плацебо у контролі маси тіла у цих пацієнтів. Очікується, що дослідження триватиме п’ять років. Результати цього довготривалого дослідження з сибутраміном зможуть вперше показати, чи впливає сибутрамін на клінічно значущі кінцеві точки.
Орлістат
Орлістат (Xenical®) випускається на ринок з кінця 1990-х років і схвалений разом із трохи гіпокалорійною дієтою для лікування пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою з ІМТ ≥28 кг/м2 із супутніми факторами ризику.
Принцип роботи та ефекти
Орлістат - це похідне ліпстатину, природного інгібітора ліпази, що виробляється Streptomyces toxytricini. Орлістат зв'язується з шлунково-кишковою ліпазою в просвіті тонкої кишки. Це запобігає гідролізу тригліцеридів, які потрапляють з їжею.
Пацієнти, які приймають 120 мг орлістату під час їжі, виділяють приблизно третину з’їденого жиру. Це зменшує споживання жиру та калорій [16].
Для Орлістату доступні довгострокові рандомізовані дослідження для більшої кількості пацієнтів. За результатами метааналізу [2] з 11 досліджень із періодом спостереження принаймні один рік було виявлено додаткове зниження ваги на 2,7 кг (95% ДІ 2,3–3,1) порівняно з плацебо. Під час фази підтримання ваги - після зниження ваги - всі пацієнти знову набирали вагу, ефект від прийому орлістату був на 7-22% нижчим від ефекту плацебо.
Перший досвід 54-тижневого рандомізованого контрольованого дослідження тепер також доступний для підлітків. Показано зниження ІМТ на 0,55 кг/м2 для терапії орлістатом та збільшення на 0,31 кг/м2 для плацебо [17]. У найдовшому подальшому дослідженні (XENDOS, Xenical у профілактиці діабету у осіб із ожирінням) було продемонстровано незначне, але значне зниження ваги порівняно з плацебо через чотири роки [18]. Незважаючи на незначне зниження ваги, частота розвитку цукрового діабету 2 типу тут була нижчою, ніж у групі плацебо.
Побічні ефекти
У спільній базі даних AkdÄ та BfArM з моменту затвердження було задокументовано 148 повідомлень про випадки з 487 побічними ефектами [9]. Більшість небажаних ефектів стосується травного тракту (хворобливий живіт, панкреатит, нудота) та змін печінки та жовчовивідних шляхів (підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит). Жировий стілець становить до 50% побічних ефектів [17].
Витрати на терапію
Згідно з дозуванням 120 мг тричі на день (або з кожним основним прийомом їжі), зазначеним у дослідженнях, витрати на терапію становлять близько 1200 євро (N3) протягом одного року (станом на серпень 2006 року).
Навряд чи є будь-які опубліковані дані про комбіновану терапію сибутраміном та орлістатом. Загалом, вплив сибутраміну на втрату ваги виявляється більшим, ніж вплив орлістату.
Римонабант
Римонабант (Acomplia®) - селективний антагоніст канабіноїдних рецепторів 1 (CB1).
Ендоканабіноїдна система сприяє фізіологічній регуляції енергетичного балансу, споживання їжі та метаболізму ліпідів та глюкози через центральний та периферичний метаболічні ефекти. Рецептори CB1 можна виявити в декількох регіонах мозку та різних периферичних тканинах, включаючи жирову тканину, шлунково-кишковий тракт, гіпофіз, надниркову залозу та симпатичні ганглії, а також у серці, легенях, печінці та сечовому міхурі. У моделях на тваринах система ендоканабіноїдів надмірно активується при надмірному споживанні їжі, так що запас їжі може бути зменшений шляхом відповідного блокування системи.
Зараз доступні результати досліджень фази III, в яких брали участь більше 3000 пацієнтів протягом максимум двох років, що підтверджує зниження ваги: RIO-ліпіди [23], RIO-Europe [24] та нещодавно опублікований RIO-North Дослідження Америки [25]. Всі три дослідження показують значне зниження ваги порівняно з плацебо для римонабанту через рік (Таблиця.2).
У дослідженні RIO в Північній Америці брали участь пацієнти з ІМТ> 27 кг/м2
з лікуваною або нелікованою гіпертонією або дисліпопротеїнемією були включені та рандомізовані до трьох груп лікування (5 або 20 мг римонабанту або плацебо). Частка пацієнтів, яким вдалося зменшити свою вагу більш ніж на 10% через рік, становила 9% у групі плацебо, 11% при застосуванні 5 мг римонабанту та 25% при застосуванні 20 мг римонабанту. Потім пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту, знову рандомізували і надавали терапію римонабантом або плацебо протягом наступного року. Вага могла підтримуватися за допомогою римонабанту, тоді як пацієнти, які отримували нову плацебо-терапію, в основному знову набирали вагу.
У дослідження RIO-ліпідів були включені пацієнти з нелікованою дисліпопротеїнемією, але хворі на цукровий діабет були виключені. Через рік було виявлено збільшення холестерину ЛПВЩ, а також зменшення окружності живота та тригліцеридів. Інші дослідження також показують позитивний вплив на кардіометаболічні фактори ризику.
Основною критикою всіх досліджень є високий рівень відсіву (Таблиця.2). Для оцінки даних для оцінки використовували останнє виміряне значення для пацієнтів, для яких не вдалося зібрати вагу після одного року. Ця процедура є проблематичною, оскільки вона базується на нереальному припущенні, що вага не змінюється після останнього вимірювання. Однак з інших досліджень ожиріння відомо, що збільшення ваги часто повторюється після припинення терапії ожиріння. Через нову концепцію терапії неминуче доступні лише результати дослідження із сурогатними значеннями.
У проведених дотепер дослідженнях речовина описується як добре переносима. Найпоширеніші побічні ефекти включають головний біль і нудоту. Психічні розлади (депресія, тривожні розлади, збудження, порушення сну) призвели до припинення терапії у 7% пацієнтів, які приймали 20 мг римонабанту.
Ліки із знижувальною дією
Кілька речовин, часто з неврологічними або психіатричними показаннями, призводять до втрати ваги як побічний ефект. На основі цього спостереження були проведені дослідження лікування ожиріння.
Щодо селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну флуоксетину (наприклад, Fluctin®), який також застосовується при харчових розладах, таких як булімія, у коротших та менших дослідженнях було описано зниження ваги порівняно з плацебо [19]. Зниження ваги на 5,1 кг (95% ДІ 3,3–6,9) було продемонстровано протягом періоду від 24 до 26 тижнів [8], але ефект не виявився стійким [20]. Ми не схвалили препарат для лікування ожиріння.
Бупропіон (Zyban®) використовується для підтримки відмови від куріння нікотинозалежних пацієнтів, а також схвалений як антидепресант в інших країнах. Препарат не схвалений для лікування ожиріння. Однак у менших контрольованих дослідженнях можна було задокументувати помірний вплив на масу тіла, який коливався від 4,9 ± 3,4% до 1,3 ± протягом восьми тижнів у 50 жінок із ожирінням, які споживали 1600 ккал щодня 2,4% переїхали [21]. Тривалість досліджень становила максимум 48 тижнів [22]. Профіль побічних ефектів з переважно психіатричними побічними ефектами та повідомленнями про спроби самогубства є проблематичним.
Потенційні нові терапевтичні підходи
Аксокіни
Дослідження бічного аміотрофічного склерозу (ALS) показали, що війковий нейротрофічний фактор (CNTF) діє як ендогенний нейропротекторний фактор у клітинах Шванна та астроцитах і здатний зупинити прогресування захворювання. Підвищене зниження ваги у цих пацієнтів, які переважно не страждають ожирінням, було показано як побічний ефект.
Зараз відомо, що CNTF і гормон лептин, який регулює насичення, пов’язані між собою при внутрішньоклітинній обробці сигналів і впливають на споживання їжі та масу тіла.
Проведено 12-тижневе дослідження з визначенням дози 173 пацієнтів із ожирінням із генетично інженерним, рекомбінантним та високопотужним CNTF, в якому було продемонстровано більше зниження ваги порівняно з плацебо [26]. Речовину потрібно вводити підшкірно, що також призвело до більшості побічних ефектів в області місця застосування із збільшенням дози. Триває робота над заявкою у формі таблетки. Окрім нудоти та кашлю, побічним ефектом було вироблення антитіл.
Протиепілептичні препарати: топірамат і зонісамід
Механізми, що призводять до втрати ваги при терапії топіраматом (Топамакс®), досі незрозумілі, проте передбачається пригнічуючий апетит ефект. Аноректичний ефект, можливо, пов’язаний з антагоністичним ефектом глутамату. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні було продемонстровано значно більшу дозозалежну втрату ваги порівняно з плацебо протягом року [27], яка також тривала протягом більш тривалого періоду. Побічні ефекти в області центральної та периферичної нервової системи (сонливість, парестезії, розлади пам'яті та психічні розлади) є проблематичними. Понад 90% лікуваних пацієнтів скаржились на парестезію, а у 17% пацієнтів терапію припинено через центральні побічні ефекти.
Щодо зонізаміду (Zonegran®) у поєднанні з гіпокалорійною дієтою є дані подвійного сліпого, рандомізованого контрольованого дослідження протягом 16 тижнів: зменшення ваги при застосуванні зонізаміду становило 5,9 кг порівняно з 0,9 кг при плацебо [28]. Спектр побічних ефектів був описаний як низький через стислість дослідження. При тривалому застосуванні слід очікувати побічних ефектів, таких як при тривалій антиепілептичній терапії (див. Вище).