Хвороба Альцгеймера сім’ї FAD4 (PSEN2) - Синево

Загальна інформація

Хвороба Альцгеймера - загальне дегенеративне неврологічне захворювання, яке прогресує до дифузної прогресуючої атрофії мозку, що клінічно проявляється втратою когнітивних функцій та порушеннями поведінки. Як правило, він з’являється у віці 60-65 років (підтип 2), але є й такі форми, які починаються рано (підтипи 1, 3 та 4). Приблизно 25% випадків є сімейними, і з них 95% - форми з пізнім початком (у віці> 60-65 років) та 5% з раннім початком (вік 4). .

Альцгеймера підтип

Три сімейні форми з раннім початком, спричинені мутаціями одного з трьох генів: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) або PSEN2 (21q31-q42), розпізнаються:

1. Хвороба Альцгеймера підтип 1 (FAD1) - представляє 10-15% випадків і визначається мутацією гена APP, яка кодує β-амілоїд A4;

2. Хвороба Альцгеймера підтип 3 (FAD3) - представляє 30-70% випадків з раннім початком і викликаний мутацією гена PSEN1, який кодує пресенилін-1;

3. Хвороба Альцгеймера підтип 4 (FAD4) - представляє менше 5% усіх ранніх форм і викликаний мутаціями гена PSEN2.

Сімейна форма з раннім початком передається аутосомно-домінантно, що означає ризик захворювання для родичів першого ступеня в 50%. Цей стан діагностується у сім'ях, у яких є більше одного члена з БА (як правило, кілька людей, що постраждали в поколінні), у яких вік настання постійно становить менше 60-65 років і найчастіше виникає до 55 років років.

Розташування на хромосомі

Кодований білок

Кількість мутацій

T і c.2011A> C) може викликати так звану шведську мутацію.

У кількох сім'ях повідомлялося про розмноження генів APP.

Найпоширеніші мутації гена APP перераховані в таблиці нижче 4:

Зміни нуклеотидів

Зміни АА

Хвороба Альцгеймера підтип 3 (FAD3) - зазвичай це відбувається на 4 або 5 декаді життя, але повідомлялося про випадки настання через 30 років або після 60 років (початок після 65 років вважається рідкісною формою). Прогресування протікає відносно швидко (6-7 років) і пов’язане із судомами, міоклонусом, порушеннями мови та спастичною параплегією.

Ген PSEN1 кодує білок, що складається з 467 амінокислот, що містять від 7 до 10 (можливо 8) трансмембранних гідрофобних доменів.

Пресенілін-1 - це білок, подібний до пресеніліну-2, різні ділянки яких знаходяться на аміно-кінцевому кінці та в цитозольному домені. Білок діє як частина протеолітичного комплексу гамма-секретази, що призводить до утворення β-амілоїду. Пресенілін-1 також має функціональну гомологію з білком, що належить C. Elegans, SEL-12, що сприяє опосередкованій передачею сигналів Notch/LIN-12. Миші-нокаути PSEN1 гинуть внутрішньоутробно, оскільки мають серйозні розлади скелета.

Кодуюча область прееніліну-1 складається з десяти екзонів з номерами від 3 до 12. Екзон 8 і частина екзона 3 можуть поєднуватися, спричинюючи появу коротких ізоформ білка. Іноді новий екзон може бути вставлений між 10 і 11 екзонами.

Зміни гена PSEN1 призводять до збільшення виробництва більшої ізоформи β-амілоїду, яка є нейротоксичною та схильною до самоагрегації.

Повідомлялося про мутації PSEN1 у японських, афроамериканських та африканських сім'ях. Мутація p.Ala431Glu була зареєстрована в мексиканських сім'ях, а мутація p.Glu280Ala - у колумбійських сім'ях.

Понад 40 мутацій, що призводять до ранніх форм, описані у більш ніж 50 сім'ях 4 .

Зміни АА

Хвороба Альцгеймера підтип 4 (FAD4) - має початок від 40 до 75 років, але можуть бути випадки з настанням після 80 років. Середня тривалість захворювання - 11 років.

Ген PSEN2 включає 12 екзонів і кодує білок 448 AA, гомологічний пресеніліну-1. Пресенілін-2 - це білок з 8 трансмембранними доменами. Перші 2 екзони кодують 5 'неперекладену область.

Мутації в генах PSEN1 або PSEN2 спричиняють надмірне відкладення амілоїду β, пов’язане з нейрофібрилярною дегенерацією, яка полягає у формуванні щільних пучків у нейронах, розташованих як згустки та амілоїдна ангіопатія.

Мутація p.Asn141Ile виявлена ​​в німецькій популяції на Волзі, а мутація p.Met239Val зареєстрована у італійської популяції 4 .

Зміни нуклеотидів

Зміни АА

У більшості людей, у яких діагностовано ранні форми захворювання, був постраждалий батько. Оскільки початок захворювання, як правило, дозріває, а прогресування відбувається швидко, батьки вже не живі на той час, коли їхнім дітям ставлять діагноз.

Іноді жоден з батьків не ідентифікується як хворий на хворобу, але родич другого ступеня (дядьки, тітки та/або бабусі та дідусі) має або мав ранню форму розвитку БА.

Оскільки БА генетично неоднорідна, генетичне консультування людей, хворих на БА, та членів їх сімей має бути з урахуванням інформації, доступної для цієї родини. У мультифакторній формі ризик хвороби у родичів пацієнта можна оцінити лише емпірично, і під час консультації пацієнту слід повідомити, що БА є загальним станом і що загальний ризик розвитку будь-якої особи упродовж життя деменції становить приблизно 10- 12%. Родичі І ступеня пацієнта з БА (одиничний випадок у сім'ї) мають сукупний ризик розвитку захворювання приблизно 15-30%. Цей ризик приблизно в 2,5 рази перевищує основний ризик (

Для тестування безсимптомних дорослих із ризиком у нашій лабораторії доступні тести на мутації генів PSEN1, PSEN2 та APP. Такі тести не є корисними для оцінки віку початку, тяжкості, типу симптомів або прогресування захворювання.

Тестування безсимптомних осіб, яким загрожує захворювання, як правило, передбачає проведення передтестових співбесід, в яких вимагаються причини тестування, індивідуальні знання пацієнта про ранню форму виникнення, можливий вплив позитивних чи негативних результатів тесту та неврологічний статус. Бажаючих пройти тестування слід поінформувати про будь-які проблеми, з якими вони можуть зіткнутися, пов'язані зі здоров'ям, інвалідністю, освітою, дискримінацією, соціальною та сімейною взаємодією.

Пренатальна діагностика у вагітних з високим ризиком мутації PSEN1 можлива шляхом аналізу ДНК, витягнутої з клітин плода, отриманої амніоцентезом, яка зазвичай проводиться приблизно на 15-18 тижні вагітності або біопсія ворсин хоріона приблизно на 10-12 тижні вагітності. . Мутації, що викликають захворювання, повинні бути виявлені перед пренатальним тестуванням у постраждалого члена сім'ї 1; 3; 4 .

Рекомендації щодо проведення генетичного тесту

● встановлення діагнозу у постраждалих осіб (рекомендується розпочати тестування на мутації PSEN1);

● тестування дорослих родичів з високим ризиком для прогнозних цілей (проникнення мутацій PSEN1 завершується до 65 років; проникнення мутацій PSEN2 є

Зібраний зразок - кров прийде 5 .

Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 5 .

Кількість зібраного - 5 мл крові 5 .

Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки 5 .

Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC 5 .

Метод - секвенування всіх екзонів генів PSEN2 + аналіз делеції/дуплікації MLPA 5 .

1. КОВАЛЬСЬКА А. Генетичні основи нейродегенерації при сімейній хворобі Альцгеймера. У пол. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.

2.Лаборатор Синево. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2010. Тип посилання: Каталог.