Хвороба Гоше і Сфінкс
Сфінгозин, така загадкова сполука, як сфінкс, відіграє ключову роль у метаболічному розладі хвороби Гоше. Вчені з дослідницького центру Цезаря в Бонні розбили деякі складні механізми регуляції захворювання. Ці висновки були опубліковані в "Journal of Biological Chemistry" (JBC) і можуть сприяти розробці ефективних методів лікування в майбутньому.
Хвороба Гоше - це генетичний розлад ліпідного обміну. Існують дуже різні форми захворювання: деякі пацієнти страждають від серйозних неврологічних розладів і часто помирають у дитинстві. Інші пацієнти в першу чергу страждають від збільшення органів, особливо печінки та селезінки. Полегшити симптоми можна за допомогою ліків. Сьогодні відомо, що мутація певної послідовності генів, так звана GBA1, відповідальна за хворобу. Але дивно, чому одна і та ж мутація викликає такі різні симптоми та клінічні картини.
Вчені з дослідницької групи «Молекулярна фізіологія» під керівництвом доктора. Дагмар Вахтен уважніше розглянула метаболічні процеси. Послідовність гена GBA1 відповідає за вироблення ферменту GBA1, який відіграє важливу роль у розщепленні складних жирно-цукрових сполук. Такі жирно-цукрові сполуки, також відомі як глікосфінголіпіди, є будівельними блоками клітинних мембран. У клітині старі мембранні компоненти постійно руйнуються і замінюються новими. Це розщеплення здійснюється лізосомами, органелами клітин, які виконують завдання установки з переробки відходів у клітинах людини та тварин. Фермент GBA1 стає активним у лізосомах і розщеплює глікосфінголіпіди на більш дрібні фрагменти.
Фермент GBA1 не працює належним чином у людей з хворобою Гоше. В результаті лізосоми набрякають і з часом переливаються, як сміттєвий бак: жирово-цукрові сполуки витікають з лізосом і плавають у клітині. Тепер набуває чинності перший надзвичайний план: фермент GBA2 бере на себе та розщеплює жиро-цукрові сполуки поза лізосомами. Під час цього процесу розпаду, серед іншого, виробляється сфінгозин. Сфінгозин був відкритий понад сто років тому німецьким дослідником, який назвав таємничу речовину на основі єгипетського сфінкса. На жаль, сфінгозин токсичний для клітин. Щоб запобігти отруєнню клітин, другий план надзвичайних ситуацій регулює активність ферменту GBA2.
Для того, щоб з’ясувати цей регуляторний механізм клітини та зробити діяльність ферменту GBA2 вимірюваною, вчені застосували фокус. Цукрово-жирова сполука, що підлягає розщепленню, була замінена аналогічною сполукою, яка при розщепленні утворює флуоресцентний продукт. Вимірювання флуоресценції робить активність ферменту помітною. Таким чином, дослідники виявили, що активність ферменту GBA2 сповільнюється сфінгозином. Експерименти в живих організмах і в пробірках завжди давали однакові результати: чим вище концентрація сфінгозину в клітині, тим менш активним є GBA2. Також дослідники з’ясували, який механізм стоїть за цим. Сфінгозин зв'язується з GBA2 і, таким чином, знижує активність ферменту. Цей ефект є оборотним - як тільки концентрація сфінгозину зменшується, фермент GBA2 повертається до своєї старої форми.
Розшифровані вченими Цезаря регуляторні механізми можуть сприяти розробці ефективних методів лікування хворих на хворобу Гоше в майбутньому. Однак залишаються питання без відповіді: чому одні й ті самі генетичні дефекти та біохімічні висновки спричиняють такі різні клінічні картини? Який вплив фермент GBA2 робить на ріст і функцію нервових клітин? Чи існує взаємозв'язок між активністю GBA2 та неврологічними розладами, які можуть бути пов'язані з хворобою Гоше? Чи є спосіб втрутитися в розщеплення жиро-цукрових сполук у клітині таким чином, щоб токсичні продукти розпаду, такі як сфінгозин, не завдавали шкоди? Сфінгозин, ця речовина, схожа на сфінкса, продовжує залишатися загадкою.
Більше інформації:
Критерії цього прес-релізу:
Журналісти, науковці та науковці
Біологія, медицина
трансрегіональний, національний
Результати досліджень, Наукові публікації
Німецька