Кетогенна дієта, що застосовується для лікування лікарсько-стійких
1 Дитяча клініка та поліклініка Технічного університету Мюнхена Дитяча лікарня Швабінг (керівник комісії: ун-т, д-р Дж. К. Петерс) Кетогенна дієта для лікування стійких до наркотиків епілепсії та метаболічних дефектів у дитячому віці Кохана Гізела Марія Мюнхен для здобуття вченого ступеня доктора медицини затвердженої дисертації. Голова: ун-т-проф. Лікар. Д. Ноймеєр Експерт дисертації: 1. Прив.-доз. Лікар. Ф. А. М. Баумейстер 2. ун-т-проф. Лікар. Й. Дж. Хаунер Дисертація була подана до Мюнхенського технічного університету і прийнята Медичним факультетом.
2 Хвороба - це завдання. Для Лізи, Фредеріка, Луки, Кейліга, Пітера, Ніколаса, Пола, Ксенії, Флоріана, Джанніка, Джуліана, Дудже та Елені, а також їхніх батьків, від яких я так багато дізнався. 2
4 ЗМІСТ I Структура 4 II Перелік таблиць 11 III Перелік рисунків 12 A ВСТУП 13 1 Визначення кетогенної дієти (KD) 13 2 Цілі докторської дисертації 13 B ОГЛЯД KD 14 1 ІСТОРІЯ KD 14 2 БІОХІМІЧНІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНІ ОСНОВИ KD Фізіологія кетонових тіл Кетогенез Регуляція кетогенезу Кетонемія Церебральний метаболізм кетонових тіл та кетоліз 24 3 МЕХАНІЗМИ КД 24 4 КД У МЕТАБОЛІЗМІ Дефекти Глюкозотранспортний дефект Дефіцит піруватдегідрогенази Порушення дихальної ланцюга при дефіциті комплексу I Лафора-Фрукто 30 5 КД ФАРМАКОРЕЗИСТИЧНОЇ ЕПІЛЕПСІЇ Визначення фармакорезистентної епілепсії Значення нових протисудомних засобів у фармакорезистентній епілепсії Ламотриджин Оксарбазепін Топірамат Леветирацетам Фельбамат 34 4
5 5.3 Ефективність KD при фармакорезистентній епілепсії KD при синдромі Ретта 37 6 ПРОТИПОКАЗАННЯ KD Метаболічні дефекти Інші протипоказання Діагностика 41 7 ЕФЕКТИВНІСТЬ KD У разі рефрактерної епілепсії Форми та розрахунок KD Classic KD Розрахунок класичної KD MCT-Дієта Завершення фази Ківу та антитерапії der KD У разі дефектів метаболізму Дефект транспортера глюкози Дефіцит піруватдегідрогенази Дефекти дихальної ланцюга 54 8 ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ТА УСКЛАДНЕННЯ KD Побічні ефекти та ускладнення у фазі встановлення Затримка початку кетозу Гіпоглікемія Апатія Нудота та блювота Дегідратація Відмова від їжі з побічними ефектами та ускладненнями Порушення фосфатного кальцію та метаболізму кісток Гіпопротеїнемія Дефіцит карнітину Дефіцит селену Дефіцит цинку Дефіцит тіаміну та атрофія зору Дефіцит міді та пригнічення кісткового мозку 61 5
6 8.2.2 Зростання та збільшення ваги Шлунково-кишкові побічні ефекти Запори Відмова від їжі Відчуття голоду Панкреатит Побічні ефекти метаболізму Метаболічний ацидоз Гіперліпідемія Побічні ефекти гематологічні Нефролітіаз та нефрокальциноз Порушення серцевої діяльності Подовження QT-часу Пошкодження кардіоміопатії КРАВНЕ ВІДДІЛЕННЯ ЕФЕКТУВАННЯ ДІЛОВОГО ГАНГЛІЯ 69 1 Передумови 69 2 Завдання 69 3 Метод 69 4 Результати 70 5 Обговорення 70 D ЕФЕКТИВНІСТЬ КД при ФАРМАКОРЕЗИСТИЧНІЙ ЕПІЛЕПСІЇ 72 1 Передумови 72 2 Завдання 72 3 Метод 72 4 Пацієнти 73 5 Результати 74 6 Обговорення 79 6
7 E ЗМІНА МЕТАБОЛІЗМУ КАРНІТИНУ ПІД KD 81 1 Передумови 81 2 Завдання 82 3 Метод 82 4 Пацієнти 82 5 Результати 83 6 Обговорення 84 F ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ КД У ХВОРИХ НА ФАРМАКОРЕСТИЧНУ ЕПІЛЕПСІЮ 85 1 Передумови 85 2 Завдання 85 3 Методи 86 4 Результати Шлунково-кишкові побічні ефекти та збільшення ваги Серцеві побічні ефекти Подовження періоду QT Кардіоміопатія Побічні ефекти нирок Креатинін сечовина Сечова кислота Кальцій/коефіцієнт креатиніну Нефролітіаз та нефрокальциноз Кислотно-основний баланс Гази крові Лактат Фосфат кальцію та кістковий метаболізм Фосфат кальцію Вітамін D Паратиреоїдний гормон 93 7
8 4.6.5 Проколаген-1-пептидний колаген Поперечні зв’язки Метаболізм жиру Холестерин і тригліцериди Вільні жирні кислоти Метаболізм білка Альбумін Загальний білок Глюкоза Метаболізм Ендокринні зміни Щитовидна залоза Кортизол Офтальмологічні побічні ефекти Гепатологічні побічні ефекти ГПТ Внутрішній вітамін Амінокислота Вітамін Амінокислота Вітамін Вітамін Амінокислота Вітамін Амінокислота Вітамін Амінокислота Вітамін Амінокислота Вітамін Амінокислота Амінокислота Амінокислота Амінокислота Амінокислота Амінокислота Амінокислота Амінокислота Побічні ефекти Сприйнятливість до інфекції та схильність до кровотеч Обговорення рівня крові Обговорення 103 8
9 G ПРАКТИЧНІ ПРОБЛЕМИ ПІД КОНФОРМАЦІЙНИМИ ЦІЛЯМИ Метод Обговорення результатів пацієнтів 108 H ЯКІСТЬ ЖИТТЯ ПІД КДОФОНОВИМИ ЦІЛЯМИ Метод Оцінка результатів пацієнтів 113 I ЛІКУВАННЯ ДЕФЕКТУ ГЛЮЗОЗНОГО ТРАНСПОРТЕРА З КД КОНТРОЛЬНИМ ЗАДАЧИМ Обговорення 116 J ЛІКУВАННЯ ПІРОДУГА Передумови та цілі обговорення звіту про справу 118 K ЛІКУВАННЯ ДЕФЕКТУ ДИХОВОГО ЛАНУГА З KD Передумови та цілі обговорення звіту про справу 120 9
10 ЛІКУВАННЯ РЕНТОВОГО СИНДРОМУ з обговоренням довідкової та об’єктивної доповіді про KD 122 M СИНДРОМ ПРОФОФОЛЬНОЇ ІНФУЗІЇ В АСОЦІАЦІЇ З обговоренням довідкової та об’єктивної доповіді про KD 125 N РЕЗЮМЕ 126 O ЛІТЕРАТУРА 128 P ПОДЯКИ
12 III СПИСОК ФІГУРІК Рис. Сторінка Рис Кетогенне тіло Рис Кетогенез Рис Регулювання кетогенезу Рис Церебральний метаболізм кетонового тіла та кетоліз Рис Гіпометаболізм глюкози в епілептогенних зонах мозку Рис Щоденний графік для дитини на кетогенній дієті Рис Кетогенний сніданок, обід та вечеря Рис Публікації про кетогенну дієту Рис. Ефективність кетогенної дієти в різних дослідженнях Рис. Зростання довжини при кетогенній дієті Рис. Зміна ІМТ при кетогенній дієті Рис. Анкета з практичних проблем при кетогенній дієті Рис. Анкета щодо задоволеності життям Рис. дитина з дефектом дихального ланцюга 12
20 Рис. 3a: Інсулін: Глюкагон TG 1 KK Гепатоцит 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Кров FS TG 2 Ліпоцит Рис. 3a: Якщо коефіцієнт глюкагону/інсуліну при нормальному харчуванні низький, жирні кислоти (FS) в гепатоцитах перетворюються на тригліцериди (TG) встановлено (1). TG транспортуються до ліпоцитів за допомогою ліпопротеїнів (LP) і зберігаються там. Інсулін інгібує гормоночутливу ліпазу (2) в ліпоцитах і, таким чином, вивільнення ФС. Коли рівень інсуліну високий, глюкоза (Glc) зберігається в гепатоцитах у вигляді глікогену (Gly) (3) і розщеплюється за допомогою гліколізу для отримання енергії. Отриманий ацетил-КоА впадає в біосинтез жирних кислот (4), оскільки ацетил-КоА-карбоксилаза активується інсуліном, і таким чином утворюється більше малоніл-КоА, субстрату біосинтезу жирних кислот. Синтез кетонових тіл (КК) з ацетил-КоА пригнічується інсуліном (5). Крім того, підвищення рівня малоніл-КоА пригнічує карнітин-пальмітоїл-трансферазу 1 і, отже, транспорт жирних кислот через мембрану мітохондрій, що є необхідною умовою кетогенезу (див. Рис. 2). 20-го
21 Рис. 3b: Інсулін: Глюкагон TG Ac-CoA 6 7 KK Гепатоцити Gly FS KK LP Glc FS Кров FS TG 2 Ліпоцит Рис. 3b: Якщо коефіцієнт глюкагону/інсуліну високий, коли ви голодні або на кетогенній дієті, чутлива до гормонів ліпаза (2 ), що активуються в ліпоцитах, а жирні кислоти звільняються від тригліцеридів. У гепатоцитах ФС транспортується до мітохондрій за допомогою носіїв карнітину. Рівень малоніл-КоА, який має інгібуючу дію на карнітинпальмітоїлтрансферазу 1, є низьким за цих умов, оскільки ацетил-КоА карбоксилаза, відповідальна за його утворення, інгібується глюкагоном. У мітохондріях ФА розщеплюється за допомогою ß-окислення (6) до ацетил-КоА (Ас-КоА). Кетонові тіла синтезуються з ацетил-КоА за допомогою циклу ГМГ-КоА (7) (див. Рис. 2), ферменти якого активуються в цих умовах. 21-го
26 Рис. 5: Гіпометаболізм глюкози в епілептогенних ділянках мозку Рис. 5: На цьому ПЕТ-зображенні 6-річного хлопчика з епілепсією скроневої частки праворуч епілептогенні ділянки мозку забарвлені в синій колір, що відповідає зниженому обміну глюкози. Уникнення та компенсація порушеного метаболізму глюкози кетоновими тілами як альтернативного субстрату мозкового енергетичного обміну є, мабуть, одним із основних механізмів кетогенної дієти (Janigro 1999, с. 230). Іншими механізмами дії, які обговорюються, є зниження збудливості нейронів, наприклад шляхом впливу на іонні канали (наприклад, АТФ-чутливий K + -канал) (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, p. 173), зміни в області нейромедіаторів, зокрема ГАМК та глутамату (Schwartzkroin 1999, S), змінений ліпідний склад нейрональних мембран (Stafstrom 1999, с. 252), зменшений ефект інсуліну на збудливість нейронів (Schwartzkroin 1999, с. 175) та прямий протисудомний ефект кетонових тіл, напр. Посилення гальмівної нейромедіації (Thio 2000, с. 329; Likhodii 2002, с. HY22; Rho 2002, с. 360). 26-й
50 Рис. 7: Кетогенний сніданок, обід і вечеря Рис. 7a: Кетогенна дієта (4: 1) для малюка Рис. 7b: Кетогенна дієта (4: 1) для шкільної дитини Через тиждень береться проба крові (вранці, натщесерце) і контроль сечі, який, крім планових обстежень, також включає лабораторні параметри, які служать для контролю побічних ефектів (див. таблицю 7). Для реєстрації побічних ефектів також використовують ЕКГ, ехокардіограму та сонографію нирок. Дитину виписують приблизно через тиждень і викликають на новий стаціонар для перевірки ефективності через 4 - 8 тижнів. 50