Які терапевтичні підходи при гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії Swiss Medical Review
резюме
Прогностичне значення ЛПВЩ-холестерину для серцево-судинних захворювань принаймні дорівнює значенню ЛПНЩ-холестерину. Гіпо-ЛПВЩ-холестеринемія є основною дисліпідемією, виявленою у загальній популяції. Очікується, що вона різко зросте із прогресуванням ожиріння та діабету 2 типу, що може стати серйозною клінічною проблемою. Підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину ще не є основною терапевтичною метою зниження ризику, але розглядається як фактор, що посилює серцево-судинний ризик. Рівень ЛПВЩ у сироватці крові неоднаково реагує на зміни способу життя. Фармакологічне лікування може призвести до більшого підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і може бути розглянуто для пацієнтів з високим ризиком.
Вступ
Ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) мають принаймні настільки ж потужне прогностичне значення серцево-судинних захворювань (ССЗ), як і ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ). Концентрація ЛПВЩ у сироватці крові виражається через вміст холестерину (ЛПВЩ-с). Зниження рівня ЛПВЩ на 1% збільшує ризик ССЗ на 2-3%, порівняно зі зміною ризику, пов’язаного зі збільшенням рівня ЛПНЩ на 1%. ЛПНЩ є основною мішенню будь-якого лікування пацієнтів щодо дисліпідемії/ризику ССЗ. З іншого боку, ЛПВЩ не відображається як головна мішень у рекомендаціях експертних комісій. Це відображає відносну відсутність клінічних досліджень, які демонструють, що збільшення рівня ЛПВЩ знижує ризик. Для експертів, які покладаються на доказову медицину, дані ще недостатньо переконливі, щоб поставити ЛПВЩ на перший план боротьби із ССЗ.
Однак не можна ігнорувати, що гіпо-ЛПВЩ-холестеринемія є основною дисліпідемією, що зустрічається у населення. Це погіршиться у найближчі кілька років із вибухом ожиріння та діабетом типу 2. Їх основною дисліпідемією є зниження рівня ЛПВЩ. Тому нам доведеться звертати більше уваги на знижений рівень ЛПВЩ.
Гіпо-ЛПВЩ-холестеринемія: який поріг, кого лікувати?
Що таке гіпо-ЛПВЩ-холестеринемія? Є певний консенсус між європейськими та американськими рекомендаціями щодо граничного значення для гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії. Нові європейські рекомендації 1 пропонують значення 1 ммоль/л ЛПВЩ (чоловіки) (як і американські рекомендації) 2 та 1,2 ммоль/л (жінки) (1,3 ммоль/л для американців). Американське діабетичне товариство (ADA) пропонує унікальну цінність для чоловіків та жінок (1 ммоль/л).
Хоча всі рекомендації передбачають бажаний рівень ЛПВЩ, жодна не виступає за вимогу досягнення цих значень, принаймні при початковому управлінні. Першим обов’язком є оптимізація рівня ЛПНЩ у пацієнта. Як тільки це буде досягнуто, можна буде розглянути питання про фармакологічне лікування ЛПВЩ, якщо а) рівні залишаються нижче бажаних значень (особливо якщо рівень ЛПНЩ залишається високим) і б) пацієнт входить до категорії високого ризику. ( Встановлено ССЗ, діабет, метаболічний синдром).
Метаболізм ЛПВЩ
Лікування
Ведення пацієнта з гіпо-ЛПВЩ-холестеринемією дотримується класичної схеми, встановленої для тих, хто страждає дисліпідемією. Перший підхід спрямований на зміну способу життя (Таблиця 1).
Середні зміни рівня ЛПВЩ-холестерину (ЛПВЩ-с) залежно від зміни способу життя або лікування
Спосіб життя
Втрата ваги
Існує зворотна кореляція між індексом маси тіла та рівнем ЛПВЩ. Причини не ясні. Важливим внеском є досить високий рівень тригліцеридів, часто пов'язаний із надмірною вагою, оскільки метаболізм ліпопротеїнів, багатих тригліцеридами (ЛПНЩ, хіломікрони) та ЛПВЩ, сильно і зворотно корелює (рис. 1). Мета-аналіз понад 70 досліджень показав, що втрата одного кілограма пов’язана із збільшенням рівня ЛПВЩ на 1%. 3
Фізична активність
Численні дослідження чітко продемонстрували сприятливий вплив фізичної активності на рівень ЛПВЩ. Можна зробити три висновки. По-перше, саме частота, а не інтенсивність (понад поріг) фізичного навантаження оптимально покращує рівень ЛПВЩ. Другий висновок полягає в тому, що збільшення рівня ЛПВЩ не вимагає втрати ваги. 4 Нарешті, користь від фізичної активності проявляється через кілька місяців і продовжується із підтримкою активності. Механізм невідомий, але посилення активності ліпопротеїнової ліпази відіграє певну роль. Цей фермент, відповідальний за катаболізм ЛПНЩ і хіломікронів, знижує рівень тригліцеридів.
Відповідно до цих висновків, європейські настанови пропонують мінімальну дієту, яка складає 30 хвилин помірної активності (швидка ходьба) щодня або принаймні п’ять разів на тиждень. 1
Дієта
Є чотири компоненти дієти, які слід враховувати. Насичені жири підвищують рівень ЛПВЩ, але також і ЛПНЩ, що нейтралізує користь ЛПВЩ. Мононенасичені жири, навпаки, не впливають на LDL-c. Оскільки вплив мононенасичених жирів на ЛПВЩ є нейтральним, заміна його насиченим жиром покращить співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ. 5 Заміна жиру вуглеводами, як правило, знижує рівень ЛПВЩ, принаймні в короткостроковій та середньостроковій перспективі. Це пов’язано з гіпертригліцеридемією, яка супроводжує дієту з високим вмістом вуглеводів. Риб’ячий жир, багатий поліненасиченими жирними кислотами омега-3, підвищує рівень ЛПВЩ. Нечисленні клінічні дослідження вказують на те, що ризик ССЗ також знижується. 6 Однак внесок підвищеного рівня ЛПВЩ у зниження ризику незрозумілий, оскільки такі жирні кислоти впливають на інші метаболічні шляхи, сприятливі для судинної системи.
Нарешті, є проблема алкоголю. Добре встановлено, що помірне споживання (2-3 склянки вина/день для чоловіків, 1-2 склянки/день для жінок) збільшує рівень ЛПВЩ і зменшує ризик. Корисний ефект не обмежується одним видом алкогольного напою. 7 Пацієнту, який має звичку вживати алкоголь, може бути рекомендована тривала помірна частота. Однак не рекомендується пропонувати вживання алкоголю в терапевтичних цілях пацієнтам, які не мають цієї звички. Патологічні наслідки зловживання наркотиками занадто великі.
Куріння
Відмова від куріння позитивно впливає на рівень ЛПВЩ. Підвищення рівня ЛПВЩ до 5% спостерігалося в різних дослідженнях. 8 Механізми невідомі.
резюме
Рекомендації щодо здорового способу життя - це перша фаза лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії. Вони можуть спричинити збільшення рівня ЛПВЩ до 15%, що є значним зниженням ризику. Однак на даний момент це зниження ризику залишається досить теоретичним, оскільки мало досліджень пов'язують такі зміни рівня ЛПВЩ з клінічними подіями.
Фармакологічне лікування
Важливе значення має лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії. Це майже повсюдне використання статинів у пацієнтів групи ризику. Тому дуже ймовірно, що лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії буде проводитися паралельно із лікуванням статинами, що вимагає фармакологічної сумісності між цими двома методами лікування.
Нікотинова кислота або ніацин
Нікотинова кислота (НА) є найефективнішим препаратом для підвищення рівня ЛПВЩ. Збільшення рівня ЛПВЩ в сироватці крові до 35% може бути досягнуто (табл. 1), що супроводжується значним зниженням рівня тригліцеридів (ЛПНЩ) та ЛПНЩ. 9 Такі зміни рівня ЛПВЩ пов’язані зі значним зменшенням серцево-судинної захворюваності та смертності після п’ятнадцяти років спостереження 10 (але досить скромні після лише шести років спостереження). Інші клінічні дослідження показали ефективність АН у поєднанні з іншими ліпідів, що знижують ліпід, включаючи статини, фібрати та смоли.
Механізм дії АН був дещо з’ясований в останні роки відкриттям рецептора для молекули. АН знижує рівень тригліцеридів у сироватці крові через свій рецептор у жировій тканині завдяки антиліполітичному ефекту. Це запобігає виділенню жирних кислот, які стимулюють вироблення печінкової ЛПНЩ (рис. 1). Здається, що АН також діє безпосередньо на ЛПВЩ, уповільнюючи їх катаболізм і тим самим підвищуючи їх концентрацію (рисунок 1).
Основним недоліком АН є промивання, що призводить до припинення лікування великою кількістю пацієнтів. Цей самий рецептор бере участь в епідермісі, спричинюючи збільшення простагландину D2. Поточні дослідження намагаються мінімізувати цей побічний ефект шляхом інгібування рецептора простагландину. Вони можуть народити таблетку, яка поєднує АН та цей інгібітор. 11
Іншим побічним ефектом АН є схильність до гіперглікемії. Це спонукало Американське діабетичне товариство (АДА) порадити відмовлятись від його застосування пацієнтам із діабетом. Недавні дослідження показують, що гіперглікемічний ефект є досить слабким і його можна контролювати, регулюючи інші гіпоглікемічні препарати. 12 Слід зазначити, що у згаданому вище клінічному дослідженні Проекту коронарних препаратів не зафіксовано жодних нових випадків діабету, і пацієнти з діабетом отримували такі ж судинні переваги, як і пацієнти без діабету.
Фібрати
Парадокс полягає в тому, що одне з перших клінічних досліджень, яке підтверджує гіпотезу про те, що зниження рівня холестерину зменшує ризик ССЗ, використовуваного фібратом. 13 Подальші дослідження на основі фібратів дали більш неоднозначні результати. Єдиним винятком є дослідження VA-HIT 14, в якому також використовували гемфіброзил. Значимість цього дослідження полягає в тому, що серед змін рівня ліпідів у сироватці крові лише збільшення рівня ЛПВЩ суттєво сприяло зменшенню ризику. Зміни LDL-c були занадто малі, щоб сприяти зменшенню ризику.
Фібрати збільшують рівень ЛПВЩ на 10-25% при значному зниженні рівня тригліцеридів і меншому зниженні рівня ЛПНЩ. Вони діють за рахунок стимуляції ліпопротеїнової ліпази, що прискорює катаболізм ліпопротеїдів, багатих тригліцеридами (рис. 1). Це посилюється за рахунок стимуляції експресії гена, що кодує аполіпопротеїн AI, фібратами (рис. 1).
Основним недоліком фібратів є їх використання в поєднанні зі статинами. Загальновідомо, що комбінація двох класів препаратів може збільшити ризик міопатії, а особливо раб-доміолізу. Однак останні клінічні дослідження, що вживають адекватних запобіжних заходів, показують, що можлива комбінація двох способів лікування, мінімізуючи побічні ефекти. В даний час оцінюються клінічні переваги такої комбінації.
Порівняно з АН, фібрати виявляються більш ефективними для лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії за наявності гіпертригліцеридемії. АН - це, скоріше, вибір лікування лише для гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії.
Статини
Статини можуть підвищувати рівень ЛПВЩ на 5-15%, залежно від класу статинів. Механізм невідомий. Однак цей клас препаратів не вважається лікуванням гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії, ізольованою.
резюме
Недостатньо переконливих даних, щоб рекомендувати фармакологічне лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії за відсутності ССЗ або еквіваленту ССЗ (діабет, метаболічний синдром). З іншого боку, при вторинній профілактиці може розглядатися лікування стійкої гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії, часто в поєднанні зі статином. АН є вибором лікування, але у разі гіпертригліцеридемії можна застосовувати фібрати з необхідними запобіжними заходами.
Погляд у майбутнє
З історичних причин рівень ЛПВЩ у сироватці крові виражається вмістом їх холестерину. Це частково відображає гіпотезу про те, що холестерин ЛПВЩ виводиться з жовчю (зворотний транспорт холестерину). Оскільки зворотний транспорт холестерину домінував у гіпотезах, що пояснюють захисний ефект ЛПВЩ, використання холестерину як маркера концентрації ЛПВЩ мало певний сенс. Ці міркування дещо оскаржені останніми результатами. Центральна роль ЛПВЩ у перенесенні холестерину в печінку чітко встановлена, проте стає все більш очевидним, що ці ліпопротеїни виконують різні функції (антиоксидантну, протизапальну, антиапоптотичну, антицитолітичну) 15, які також можуть впливати на атеросклероз. Навряд чи холестерин ЛПВЩ відображатиме всі ці потенційно захисні функції. Це спостереження підкреслюється недавніми дослідженнями, які показують, що ЛПВЩ, клінічно нормальні за вмістом холестерину, функціонально не є нормальними. Це породило концепцію дисфункціонального ЛПВЩ. 16
Бажаючи модифікувати для терапевтичних цілей лише один аспект ЛПВЩ, вміст його холестерину, не враховує складності метаболізму ЛПВЩ (рис. 1) та наслідків для його функціонування. Епідеміологічні аналізи говорять нам, що холестерин ЛПВЩ дає нам важливу інформацію про діагностичну цінність ЛПВЩ. Але чи не вистачає нам іншої інформації, яка може підвищити корисність ЛПВЩ як діагностичного інструменту? Проблема полягає в тому, чи мають вимірювання функціональних можливостей ЛПВЩ клінічне застосування, і чи можна їх перетворити на діагностичні засоби, що застосовуються як звичайний аналіз.
Практичні наслідки
> Гіпо-ЛПВЩ-холестеринемія є найбільш часто зустрічається дисліпідемією серед населення, і її частота буде зростати із збільшенням епідемії ожиріння та діабету 2 типу
> Лікування, спрямоване на підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину, може розглядатися у пацієнтів із високим ризиком, особливо якщо рівень ЛПНЩ-холестерину залишається високим
> Препаратами першого вибору для лікування гіпо-ЛПВЩ-холестеринемії є нікотинова кислота та фібрати, найчастіше у поєднанні зі статином
Бібліографія
Анотація
HDL-холестерин має прогностичне значення для серцево-судинних захворювань, щонайменше еквівалентне такому як LDL-холестерин. Низький рівень ЛПВЩ-холестерину є основною дисліпідемією серед загальної популяції, і це буде посилюватися із прогнозованим вибухом ожиріння та діабету 2 типу. Останнє свідчить про те, що низький рівень ЛПВЩ-холестерину стане ще більшим клінічним занепокоєнням. Підвищення рівня холестерину ЛПВЩ ще не вважається основною мішенню для зниження ризику серцево-судинних захворювань, але є обтяжуючим фактором у визначенні стратегії лікування. Рівень холестерину ЛПВЩ у сироватці крові варіюється у залежності від зміни способу життя. Фармакологічна терапія, яка може призвести до значного збільшення ЛПВЩ, може розглядатися у пацієнтів з високим ризиком.